撰文 | 王聰

編輯 | 王多魚

排版 | 水成文

CRISPR-Cas9  基因編輯技術被認為是21世紀以來生物技術領域最重要的突破之一，并于2020年榮獲諾貝爾化學獎?；?nbsp;CRISPR-Cas9 的基因編輯能夠在細胞水平和體內(nèi)進行快速、高效且精準的基因編輯，為遺傳疾病、癌癥等重大疾病的治療帶來了前所未有的強大工具。

CRISPR 技術奠基人、諾獎得主 Jennifer Doudna 曾表示，遞送可能是體細胞基因編輯治療的最大瓶頸。因此，開發(fā)安全、有效的 CRISPR 遞送系統(tǒng)是實現(xiàn)基因編輯體內(nèi)治療的必要條件。

2021年6月，Jennifer Doudna 創(chuàng)立的 Intellia Therapeutics 公司的開發(fā)的通過脂質(zhì)納米顆粒 （LNP） 遞送的體內(nèi) CRISPR 基因編輯療法治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性 （ATTR） 的1期臨床試驗結果在 國際頂尖醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學期刊》 （NEJM） 發(fā)表。這是 首個公布的體內(nèi) CRISPR 基因編輯療法的臨床試驗結果 ，被譽為開啟了醫(yī)學新時代。

然而，對于大腦相關疾病，例如阿爾茨海默病、膠質(zhì)瘤等等，由于血腦屏障 （BBB） 的存在，藥物難以遞送，大大限制了研究進展。

近日，河南大學生命科學學院 河南大學-麥考瑞大學生物醫(yī)學聯(lián)合創(chuàng)新中心 師 冰洋 教授、 鄭蒙 教授作為共同通訊作者，在 Science 子刊 Science Advances 上發(fā)表了題為： Blood-brain barrier–penetrating single CRISPR-Cas9 nanocapsules for effective and safe glioblastoma gene therapy 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種新型 納米膠囊 ，能夠安全有效地將 CRISPR-Cas9 無創(chuàng)遞送到大腦并靶向腦膠質(zhì)瘤細胞，高效編輯膠質(zhì)瘤相關癌基因 PLK1 （編輯效率高達38.1%） ，并顯著延長了膠質(zhì)瘤小鼠生存期。

該研究開發(fā)的遞送系統(tǒng)能夠穿過血腦屏障，將 CRISPR-Cas9 系統(tǒng)安全、特異性遞送到腦腫瘤中，從而改善膠質(zhì)母細胞瘤的治療。這一遞送系統(tǒng)也有望用于其他腦部疾病的治療。

該研究針對難治療、易復發(fā)的惡性膠質(zhì)母細胞瘤 （GBM） ，希望開發(fā)出滿足以下標準的新型 CRISPR-Cas9 腦遞送平臺：易制備、高負載、小而均勻的尺寸、長循環(huán)穩(wěn)定性、血腦屏障滲透性、主動靶向大腦和腦腫瘤、快速細胞內(nèi)釋放、有效的基因編輯以及可忽略的脫靶性等。

研究團隊在薄的、二硫鍵交聯(lián)的 PEG 聚合物外殼上修飾了 Angiopep-2，Angiopep-2是一種能夠結合 LRP-1 蛋白的配體，LRP-1 在血腦屏障內(nèi)皮細胞和膠質(zhì)母細胞瘤上高表達。 這種修飾后的聚合物外殼可以將 Cas9-sgRNA 核糖核蛋白復合物封裝成小納米膠囊 （直徑約為30納米） ，表面電荷接近中性，以保護內(nèi)部治療性組分免受核糖核酸酶的降解，促進其血液穩(wěn)定性和循環(huán)壽命，從而增強其血腦屏障滲透率。

接下來，研究團隊對這一 CRISPR-Cas9 腦遞送納米膠囊進行了驗證，將 CRISPR-Cas9 轉運穿過血腦屏障以靶向腦部病變細胞，有效編輯致癌基因 PLK1，編輯效率高達38.1%，顯著降低了膠質(zhì)母細胞瘤中 PLK1 的表達并抑制其分裂。 而在高風險組織 （肝、腎及正常腦組織） 中的脫靶基因編輯可忽略不計 （低于0.5%） 。

更重要的是，納米膠囊治療后荷瘤小鼠的中位存活時間顯著延長了近3倍 （24天 vs 68天 ） 。

總的來說，該研究開發(fā)的納米膠囊遞送系統(tǒng)能夠穿過血腦屏障，將 CRISPR-Cas9 系統(tǒng)安全、特異性遞送到腦腫瘤中，從而改善膠質(zhì)母細胞瘤的治療。這一遞送系統(tǒng)也有望用于其他腦部疾病的治療。

據(jù)悉，該研究歷時4年，河南大學鄒艷副教授，碩士研究生孫新紅為該論文共同第一作者，冰洋教授、鄭蒙教授為共同通訊作者，并 得到了美國哥倫比亞大學 Kam Leong 院士、國家納米中心梁興杰教授、韓國國立癌癥中心 Jong Bea Park 教授、哈佛醫(yī)學院陶偉教授等合作者的大力支持。

論文鏈接 ：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm8011

本文由“健康號”用戶上傳、授權發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場?！敖】堤枴毕敌畔l(fā)布平臺，僅提供信息存儲服務，如有轉載、侵權等任何問題，請聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關知識

世界首個磁場腫瘤治療人體實驗：顯著減小致命腦腫瘤
瑞典科學家開發(fā)新方法：可幫助助免疫系統(tǒng)根除腦腫瘤
美國霍普金斯大學開發(fā)單細胞納米文身，可提前預警疾病
重磅！《自然》正刊又發(fā)文，暨南團隊發(fā)現(xiàn)“減肥”新靶點
三博腦科啟動國內(nèi)首個復發(fā)腦膠質(zhì)瘤溶瘤病毒注冊臨床試驗
為阿爾茨海默病防治提供新策略：廈門大學張杰團隊揭示小膠質(zhì)細胞糖脂代謝調(diào)控新機制
mRNA療法：腫瘤免疫治療的新曙光？
南開大學劉林團隊等揭示靜息態(tài)腫瘤干細胞是癌癥復發(fā)和耐藥的根本原因
一萬例積淀，創(chuàng)新生無限，陸道培醫(yī)療集團造血干細胞移植例數(shù)突破10000例！
世界腦血管疾病診療的“硬核”突破

網(wǎng)址: 河南大學師冰洋團隊開發(fā)新型納米膠囊，突破血腦屏障，高效編輯腦腫瘤細胞 http://m.gysdgmq.cn/newsview617230.html