【關(guān)鍵詞】　特發(fā)性視神經(jīng)炎；流行病學(xué)

1884年Nettleshis首次描述了視神經(jīng)炎，視神經(jīng)炎即成為一個多世紀來眼科醫(yī)生常用的診斷名詞。視神經(jīng)炎的病因多種多樣，眾多學(xué)者為探索視神經(jīng)炎的病因和尋求有效的治療做了大量的研究工作。北京301醫(yī)院眼科魏世輝

一、          流行病學(xué)

病因

在大量的視神經(jīng)炎病因研究中，多發(fā)性硬化是其最常見的病因類型，若為多發(fā)性硬化等引起的視神經(jīng)炎，其本質(zhì)病理過程為神經(jīng)纖維的脫髓鞘過程[1]。視神經(jīng)炎可發(fā)生于多發(fā)性硬化（MS）之前、同時或之后。視神經(jīng)炎是多發(fā)性硬化最常見的臨床診斷依據(jù)之一。有報道稱約有15%～25%的多發(fā)性硬化患者有視神經(jīng)炎表現(xiàn)，另有35%～40%的多發(fā)性硬化患者在該病的某一階段發(fā)生視神經(jīng)炎。[2]

臨床上所描述的不明原因的視神經(jīng)炎，其本質(zhì)多為脫髓鞘性疾病引起，其中多數(shù)患者為多發(fā)性硬化，少數(shù)患者為視神經(jīng)脊髓（Devic?。?，故稱此類視神經(jīng)炎患者為特發(fā)性視神經(jīng)炎或脫髓鞘性視神經(jīng)炎。[3]

脫髓鞘性疾病病因依然不明。約130年前就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)并描述了這種疾病，大批的學(xué)者對其病因進行了持久的研究，目前仍無定論。

將特發(fā)性視神經(jīng)炎的病因簡單地歸為同樣病因不明的多發(fā)性硬化等脫髓鞘性疾病，是不科學(xué)的，近乎于空談，但可以推論的是多發(fā)性硬化等的脫髓鞘病因就是特發(fā)性視神經(jīng)炎的病因。目前眾多學(xué)者（包括眼科和神經(jīng)科醫(yī)師）致力于尋找脫髓鞘性疾病的病因（基于以上認識，幾乎無學(xué)者單獨研究特發(fā)性視神經(jīng)炎的病因，而往往致力于研究同時侵犯多處中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘性疾病的病因），并將其可能的病因歸為內(nèi)因與外因兩大類[4]。

內(nèi)因中備受矚目的是遺傳因素[5]，并認為多發(fā)性硬化是多基因遺傳病.遺傳因素在MS 發(fā)病中有重要作用[6]。加拿大關(guān)于MS遺傳易感性的實驗和許多其他家族研究中已證實了這些論斷。他們的證據(jù)包括: ①MS具有明顯的家族傾向:MS 患者的一級親屬患病危險率為3 %～5 % ,在二、三級親屬中為1.15 %～2.15 % ,而加拿大一般人群中大約為0.12 %； ②同卵雙生患病一致率(大約為30 %) 比異卵雙生患病一致率(3 %～5 %)高很多； ③收養(yǎng)關(guān)系的一級親屬的發(fā)病率與一般人群相同,只有生物學(xué)一級親屬患病率的1/ 25 。家族研究分析表明,MS 的易感性至少依賴于2 個基因,可能為多基因所致。然而確切基因仍然不明。已知第6 對染色體短臂上,HLA2DW2 單倍型與MS 的危險性相關(guān)。其他基因估計包括有TCR 、IGS、TNF2 、MBP 、CTLA4 (激活T細胞表面的一種分子表達產(chǎn)物) 。已經(jīng)證實HLA 區(qū)有重要意義,相關(guān)的位點可能位于第2 、3 、5 、7 染色體短臂上和第2 、17 、19 染色體長臂上?；蜓芯孔C實了許多易感基因單獨的作用很小,在它們之間有上位的相互作用。

多發(fā)性硬化與HLA類基因相關(guān)性很密切,其生物學(xué)型基因標記物仍有待進一步研究,決定自動免疫和神經(jīng)系統(tǒng)變性的基因組已明確區(qū)分。

外因即環(huán)境因素[5]，認為與MS 發(fā)病有關(guān)的各種環(huán)境因素包括某些病毒[7]、食物(大量的動物脂肪、魚油、維生素D等)、毒物（如有機溶劑）、吸煙、心理壓力、麻醉、外科手術(shù)及其他創(chuàng)傷等。其中病毒感染被認為最為可能誘發(fā)脫髓鞘性疾病。

病毒感染可以明顯干擾機體的免疫系統(tǒng)的平衡過程。其論據(jù)有：（1）多發(fā)性硬化患者中EB病毒滴度明顯高于對照組，多發(fā)性硬化患者組和對照組的EB病毒陽性率分別為99%和80%～90%；患多發(fā)性硬化的兒童和年齡相匹配對照組EB病毒陽性率分別為85%和35%；（2）多發(fā)性硬化患者中有傳染性單核細胞增多癥病史者為對照組的四倍；（3）趨化因子受體（CCR）基因與位于MS易患基因附近。具有CCR5者是人類單皰病毒等易感者，感染人類單皰病毒后打開了MS易感基因，臨床上表現(xiàn)出MS。（4）人類皰疹病毒6型（HHV-6）屬b-皰疹病毒可能是嗜神經(jīng)病毒。

病毒活化的T細胞通過血腦屏障(BBB) 在CNS尋找其靶抗原, 與抗原呈遞細胞呈遞的靶抗原結(jié)合后引起炎癥反應(yīng)。

但在MS等脫髓鞘性疾病中很少重復(fù)檢出這些病原體。

澳大利亞有研究[5,8]認為,每天的日曬時間和MS的流行呈負相關(guān),其可為維生素D所調(diào)節(jié)。緯度越高，日照程度越短，發(fā)病率越高。

大量動物脂肪攝入與MS的發(fā)病呈正相關(guān)。魚油的攝入與之相反。

吸煙與多發(fā)性硬化呈正相關(guān)[8]。

目前針對外部因素的研究基本都是回顧性的,沒有一種因素得到確證。

發(fā)病率

ON的發(fā)病率和MS有關(guān)。MS發(fā)病率與高緯度寒冷地區(qū)有關(guān), 美國北部、加拿大、冰島、英國、北歐、澳大利亞的Tasmania島和南新西蘭是MS高危險區(qū), 患病率為40/10 萬或更高,。在美國明尼蘇達州Olmstead 縣, 每年急性O(shè)N發(fā)病率是10萬人中511 例, 流行率是10萬人中115例。奧克尼(Orkney) 島和蘇格蘭北部異常高發(fā)區(qū)可高達300/10萬。瑞典斯德哥爾摩的發(fā)病率為10萬分之1.5。英國調(diào)查顯示,MS在社會經(jīng)濟地位高的群體中比地位低的群體更常見, 其與貧窮并無聯(lián)系。[9]在再這些群體中,ON的發(fā)病率也相應(yīng)增加。

ON和MS主要見于白人女性, 在ONTT中, 約75 %的患者是女性, 女性中85%是白種人[10]。北歐白種人易患MS ,其間ON的發(fā)病率也顯著增加, 如芬蘭平均每年ON發(fā)病者在10 萬人中有194 例, 但在MS的高危發(fā)病區(qū)瓦薩縣(Vaasa) , ON 的發(fā)病者每10 萬人中增加到215 例。

ON在亞太地區(qū)相對少見。韓國報道435例視神經(jīng)病變患者中ON占92例( 21 %) , 其中只有11例( 12 %)診斷為MS[11]。而Kanski指出, 約70 %的女性和35 %的男性O(shè)N 患者最終進展為MS , 確診MS 的病人中70 %有ON 的臨床證據(jù)[12]。

大多患者在20～50 歲發(fā)病, 平均發(fā)病年齡30 歲, 兒童發(fā)病少見,60 歲以上老人發(fā)病罕見。

以上均說明, 而MS的發(fā)病受地理分布、環(huán)境因素、人種、性別、和年齡等影響。

我國尚未見ON大樣本、大范圍的流行病學(xué)調(diào)查報告,這對于在一個具有十三億人口之多的大國中治療視神經(jīng)炎及探尋其病因、發(fā)病機制是極其不利的，因為我國在人種、生活方式、地理環(huán)境上與周邊國家、歐洲、美洲國家有極大的不同，所以有必要盡快開展這方面的調(diào)查研究工作。

二、診斷標準和鑒別診斷

診斷標準：

目前診斷上尚無統(tǒng)一標準。多發(fā)性硬化的診斷標準經(jīng)歷了多次的修改，并存在多種標準并行應(yīng)用的現(xiàn)象。其中影響最大的是Poser診斷標準與McDonald診斷標準[13,14]，兩種診斷標準各有優(yōu)劣，無法完全相互取代，各家爭論不休。這種現(xiàn)象也為特發(fā)性視神經(jīng)炎的診斷帶來了混淆。

本文認為首都醫(yī)科大學(xué)附屬同仁醫(yī)院張曉君[3]提出的特發(fā)性脫髓鞘性視神經(jīng)炎( IDON )診斷標準是目前較為合理可行的標準，故敘述如下: (1) 符合視神經(jīng)炎診斷標準;(2) 無感染性視神經(jīng)炎臨床和實驗室證據(jù); (3) 視功能損害在4 周內(nèi)達高峰并在3 個月內(nèi)有明顯恢復(fù)。以視神經(jīng)損害為首發(fā)癥狀表現(xiàn)而符合多發(fā)性硬化診斷標準的病例和視神經(jīng)脊髓炎患者歸入IDON 病例組。

之所以稱之為較為合理可行，是由于以上特發(fā)性視神經(jīng)炎診斷標準是以美國視神經(jīng)炎研究小組(Optic Neuritis Study Group ) 的視神經(jīng)炎標準為基礎(chǔ)。ONTT標準: (1) 伴或不伴眼痛的急性視力下降; (2) 神經(jīng)纖維束損害相關(guān)的視野異常; (3) 至少具備以下兩項之一: 相對性瞳孔傳入障礙; 視覺誘發(fā)電位異常; (4) 無壓迫性、缺血性、中毒性、遺傳性、代謝性和侵潤性視神經(jīng)病臨床和實驗室證據(jù); (5) 不會導(dǎo)致急性視力下降的視網(wǎng)膜疾病和其他眼部、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床和實驗室證據(jù)。

遺憾的是張曉君的文章中未提及其所用的多發(fā)性硬化診斷的標準為何者。不同多發(fā)性硬化標準的選擇，直接影響到特發(fā)性視神經(jīng)炎的診斷和治療方法的評估。

故目前有必要采取多種方法，多中心的研究方式比較多種診斷標準的優(yōu)劣，以利于治療方案的選擇。

鑒別診斷：

首先與視神經(jīng)炎外的視神經(jīng)疾病相鑒別，區(qū)分是否為視神經(jīng)炎，其次再與其他原因引起的視神經(jīng)炎相鑒別。

前部或后部缺血性視神經(jīng)病變(AION 或PION)、不明原因的視神經(jīng)病鼻源性視神經(jīng)炎、結(jié)核性視神經(jīng)炎、梅毒性視神經(jīng)炎等都因作為鑒別內(nèi)容,臨床上請相關(guān)科室及時會診是非常必要的。

對于眼科醫(yī)師來說，尤其要重要的是前部或后部缺血性視神經(jīng)病變(AION或PION) ，因其極不易和視神經(jīng)炎鑒別[15]。Rizzo[16] 等總結(jié)81例急性特發(fā)性視神經(jīng)炎和58例非動脈炎性AION 病人的臨床特點, 發(fā)現(xiàn)二者在視力減退率、視力范圍及年齡分布方面均有重疊,但Rizzo和Gerling[17] 等都認為,視神經(jīng)炎病人更多見中央視野缺損, AION則以水平子午線為界的下方缺損多見(79 %) 。急性AION發(fā)病更突然, 視力在數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)明顯下降, 不伴眼痛。視野以連視盤的下方半盲性或扇形缺損多見, 視盤蒼白水腫伴隨盤周火焰狀出血。脫髓鞘疾病的PVEP 改變特點是峰潛時延長，而缺血性視神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為振幅降低, 峰潛時一般正常。因此, 臨床上常將PVEP的這種改變特點可作鑒別指標。而MRI常規(guī)檢查程序在直接檢查視神經(jīng)方面作用有限[18]，但對于顱內(nèi)、脊髓脫髓鞘性病灶有高度的敏感性，若發(fā)現(xiàn)中樞病灶往往直接支持脫髓鞘性視神經(jīng)炎的診斷。

對于不明原因的視神經(jīng)病, 有必要進行Leber 遺傳性視神經(jīng)病相關(guān)的線粒體DNA少見位點的檢測應(yīng)，將助于病因的診斷。

還要與鼻源性視神經(jīng)炎、Lyme包柔螺旋體病性視神經(jīng)病變、HIV 相關(guān)性視神經(jīng)病變及非器質(zhì)性假盲等鑒別。故明確病因及鑒別診斷往往要動用多方多專業(yè)醫(yī)生的力量。

三、治療

治療上的爭論也如同診斷與病因的多態(tài)性。問題集中于視神經(jīng)炎是否給予治療；要給予治療應(yīng)采用何種藥物和療法。

1、皮質(zhì)類固醇激素

從1950年開始人類將起皮質(zhì)類固醇激素用于治療急性視神經(jīng)炎, 目前仍然廣泛應(yīng)用于臨床。目前國內(nèi)外眼科學(xué)界對視神經(jīng)炎的激素治療存在異議。國內(nèi)外有大量報道其有效并有可能預(yù)防視神經(jīng)炎向多發(fā)性硬化轉(zhuǎn)化，但反對聲也不絕于耳。很多人主張應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素,亦有人根據(jù)大量病例的統(tǒng)計和長期隨訪,認為對視神經(jīng)炎給不給予腎上腺皮質(zhì)激素其遠期療效都是一樣的,口服激素治療者的復(fù)發(fā)率甚至更高。最為權(quán)威的仍是美國國家衛(wèi)生研究所組織的多中心視神經(jīng)炎治療研究小組(Optic Neuritis Treatment Trial ,ONTT) 進行了一項前瞻性隨機研究。發(fā)現(xiàn)單獨口服強的松治療視神經(jīng)炎不僅無益,而且視神經(jīng)炎的復(fù)發(fā)率高于對照組2倍，建議停止單獨使用口服強的松的方法治療視神經(jīng)炎。其認為,對于視神經(jīng)炎要么不給任何治療,如果要給藥物治療,建議一開始就先靜脈給予甲基強的松龍,此舉不僅可以延緩多發(fā)性硬化等其他神經(jīng)系統(tǒng)病變的發(fā)生,而且視神經(jīng)炎的視力恢復(fù)也快,但對視神經(jīng)炎的最終預(yù)后沒有幫助。1999 年Trobe[19]等為了解ONTT 研究結(jié)論公布6周年來對視神經(jīng)炎治療方案的影響, 以通訊方式隨機向987 位眼科醫(yī)師和900 位神經(jīng)科醫(yī)師問卷調(diào)查。在回信中, 約84% 眼科醫(yī)師和72% 神經(jīng)科醫(yī)師在ONTT結(jié)果發(fā)表后改變了治療方案, 分別有74% 和68%的醫(yī)師不再單獨口服強的松, 但仍有8% 和4% 的醫(yī)師堅持單獨口服強的松；約有40%和81%的醫(yī)師采用靜脈給以甲基強的松龍治療；分別有53%和16%的醫(yī)師不給患者任何治療。雖然大多數(shù)醫(yī)師已經(jīng)開始采用了靜脈給以甲潑尼龍治療視神經(jīng)炎, 但是很多醫(yī)師對ONTT的結(jié)論存在誤解, 認為靜脈給以甲潑尼龍就可以治愈視神經(jīng)炎。實際上ONTT得出的結(jié)論只是靜脈給以甲潑尼龍僅能加速視神經(jīng)炎的視力的恢復(fù), 而對視神經(jīng)炎的遠期療效無任何影響。

Dubosar[20]轉(zhuǎn)引ONTT 組中的主要研究者Beck的觀點認為: 如果一定要對ONTT作出明確的結(jié)論的話, 那唯一的結(jié)論就是: 常規(guī)劑量口服潑尼松對視神經(jīng)炎是沒有什么好處的。靜脈給以甲潑尼龍可以加速其視力的恢復(fù), 但對視神經(jīng)炎最終的治療效果并沒有表現(xiàn)出任何價值。因此, 他認為對視神經(jīng)炎是采用靜脈給以甲潑尼龍, 還是不給任何治療, 應(yīng)由醫(yī)師征求患者的意見后作出決定。周婉瑜[21]等采用大劑量、長療程潑尼松清晨頓服治療急性視神經(jīng)炎26 例29 只眼, 3 個月后視力均穩(wěn)步提高, 隨訪6 個月后29 只眼視力均≥0.8 ，故為口服大劑量(首量100～200 mg 不等) 是治療急性視神經(jīng)炎合理而有效的方案。

視神經(jīng)炎是否必須治療, Kanski[22]等認為,視力僅輕度下降不需要治療，但有以下指征應(yīng)盡早治療: (1) 雙眼視力急劇下降; (2) 單眼發(fā)病, 對側(cè)眼因其他眼病視力低下；(3) 患眼視野嚴重缺損和疼痛劇烈。其結(jié)論是口服大劑量的潑尼松是治療急性視神經(jīng)炎的合理而有效的方案。該研究還將其治療效果與ONTT 的研究結(jié)論進行比較, 認為ONTT采用的潑尼松劑量較小, 療程較短, 因而難以控制炎癥; 而他們的治療系采用大劑量、長療程, 從而有效地控制了炎癥。

Sellebjerg[23]評估60 例急性視神經(jīng)炎口服大劑量甲基強的松龍的療效, 結(jié)果顯示對病程1～ 3 周以內(nèi)恢復(fù)有利, 對8 周以后恢復(fù)及復(fù)發(fā)無明顯影響。景筠[24]等報道視神經(jīng)炎與多發(fā)性硬化經(jīng)大劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素治療后, 部分患者視力改善。雖然對目前對視神經(jīng)炎的治療評價以及視神經(jīng)炎進展成多發(fā)性硬化的影響因素的評估還有待進一步研究, 但是上述研究似乎均提示對急性視神經(jīng)炎進行早期診斷, 對無禁忌證者及時給予大劑量激素治療是非常必要而迫切的。

但實驗室里的陰影也同時出現(xiàn)了，德國的Ricarda Diem和 Muriel Hobom等[25]研究者發(fā)現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的動物模型（EAE）中，甲基強的松龍能抑制內(nèi)源性神經(jīng)保護途徑增加神經(jīng)細胞的凋亡，他們的結(jié)論是大劑量的甲基強的松龍有可能促進進行性的神經(jīng)系統(tǒng)退行性變進展,這個副作用可能加劇中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥性疾病的患者的病情,這無疑給皮質(zhì)類固醇激素的治療前景蒙上了一層陰影。雖然仍未得到人類臨床的印證，但有必要尋求既有抗炎又能阻止退行性變的療法. 對于皮質(zhì)類固醇激素在IDON中的治療作用及副作用還有待于今后更大樣本更長期的研究。

雖然國內(nèi)外有關(guān)視神經(jīng)炎的大劑量潑尼松治療方法給視神經(jīng)炎的皮質(zhì)類固醇激素治療帶來了一些希望,但這些結(jié)論都有待更大樣本的隨機對照研究及長期觀察；另外，由于自然條件、人種等不同因素等所造成視神經(jīng)炎的病因和流行病學(xué)差異以及不同類型類固醇不同的給藥途徑,均可能造成治療效果的差異,所以急切期待跨地區(qū)多中心合作的視神經(jīng)炎的流行病學(xué)調(diào)查, 并統(tǒng)一診斷標準和規(guī)范治療方案。

2、其他用于治療的藥物和療法

干擾素、免疫抑制劑治療（甲氨喋呤 、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素A 等）、抗原特異性免疫治療（Glatiramer Acetate, GA ) 、活性維生素D、采用靜脈內(nèi)注射免疫球蛋白治療視神經(jīng)炎[26]、血漿交換[27]、高壓氧、體外反搏、中藥等 , 均有人嘗試，但無可信結(jié)論。

綜上所述，脫髓鞘性視神經(jīng)炎的病因、診斷及治療仍然處于探索階段，亟待解決。目前的研究出現(xiàn)了一些矛盾的結(jié)論，如何正確評價和選擇診斷和治療成為當(dāng)務(wù)之急。有必要按照循證醫(yī)學(xué)[28]的要求設(shè)計研究方案進行對照臨床試驗、系統(tǒng)評價和薈萃分析等。

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