再障的治療大體可分為支持治療和疾病針對性目標治療兩部分。支持治療的目的是預防和治療血細胞減少相關的并發(fā)癥；目標治療從根本上改善受損的造血干細胞，治療疾病本身，如異基因造血干細胞移植(allo-SCT)或者免疫抑制治療 (IST)，使殘存的正?；蚴軗p干細胞恢復造血。

再障罕有自愈者，一旦確診，應明確疾病嚴重程度，在專業(yè)中心進行恰當?shù)奶幚泶胧?，對疾病治療開展得越早越好。新診斷的再障患者，若是重型再障，標準療法是有HLA相合的同胞供體行同種異體骨髓移植，或聯(lián)合抗人胸腺細胞免疫球蛋白（ATG）和環(huán)孢菌素（cyclosporin A, CsA）的免疫抑制治療（immunosuppressive therapy, IST）。近年來，重型再障行HLA相合無關供者移植取得長足進展，可以用于ATG和CsA治療無效的年輕重型再障患者。北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科韓冰

骨髓移植或IST前必須控制出血及感染，在感染或未控制出血情況下行骨髓移植或IST風險很大。感染是再障常見的死因，由于再障患者中性粒細胞缺乏短期之內(nèi)難以恢復，在有活動性感染，如肺部感染時，行骨髓移植或IST可以為患者提供的造血干/祖細胞，或糾正異常免疫，從而為再障患者贏得恢復造血可能的機會。延遲移植會加重肺部感染。

1.   支持治療      

預防感染應注意飲食及環(huán)境衛(wèi)生，重型再障保護性隔離；避免出血，防止外傷及劇烈活動；杜絕接觸危險因素，包括對骨髓有損傷作用和抑制血小板功能的藥物；必要的心理護理。

再障患者可以發(fā)生細菌、病毒及真菌感染。重型再障患者由于嚴重和長期的中性粒細胞減少，可以發(fā)生致命性的曲霉菌感染。對于中性粒細胞<0.2×109/L者需預防性應用抗生素及抗真菌藥物并且注意飲食避免細菌及真菌污染。中性粒細胞（0.2-0.5）×109/L者預防用藥利弊尚難確定，依患者既往感染情況而定。

重型再障患者應住院被單獨隔離，有條件者可使用層流病房。定期口腔護理；預防性應用抗生素及抗真菌藥物；移植的再障患者應予以預防性抗病毒及預防性抗肺囊蟲治療如SMZco。

與再障患者積極溝通，和其家人、朋友一起為提供心理方面支持。由于再障是慢性經(jīng)過，且對治療反應慢易在疾病早期給患者造成壓力。病情恢復超過6個月以上，應向患者及家屬說明有時恢復可以是一年或更長，延遲恢復并不少見，鼓勵患者堅持治療，不能放棄或隨意改用其他不適合的方法/藥物。

２.對癥治療

血制品的輸注：

再障患者輸注紅細胞和血小板對于維持血細胞計數(shù)是必需的。輸血以能改善患者貧血癥狀，緩解缺氧狀態(tài)為宜，無需將血紅蛋白水平糾正至正常值。一般在Hb<60g/L時輸注，或伴有難以耐受的貧血癥狀。老年（>65歲）、代償反應能力受限（如伴有心肺疾患）、需氧量增加（如感染、發(fā)熱、疼痛等）、氧氣供應缺乏加重（如失血、肺炎等），這些情況下，可放寬輸注閾值，不必Hb<60g/L。盡量輸注輸紅細胞，即使再障患者白細胞或/及血小板數(shù)減少，其貧血都應該輸濃縮紅細胞，而不是輸全血。有發(fā)生心力衰竭風險者，控制輸注速度，2～4小時予以1個單位紅細胞（最好是濃縮紅細胞），可適當予以利尿劑。擬行異基因造血干細胞移植者應輸注經(jīng)輻照后的紅細胞和血小板。

建議存在血小板消耗危險因素者如感染、出血、或使用抗胸腺細胞免疫球蛋白/抗淋巴細胞免疫球蛋白（ATG/ALG）等可在血小板<20×109/L時輸注血小板，活動性出血可能發(fā)展為大出血，應輸注濃縮血小板。已發(fā)生嚴重出血，內(nèi)臟如胃腸道出血、血尿，或伴有頭痛、嘔吐、顱壓增高的癥狀，懷疑顱內(nèi)出血時，應即刻輸注單采或濃縮血小板。

可能的情況下，應盡量減少輸血，延長輸血間期，避免發(fā)生輸血性血色病。為減少同種異體免疫、輸血傳播性疾病的風險，建議輸注去除白細胞的紅細胞和血小板。產(chǎn)生抗血小板抗體，導致無效輸注者應輸注HLA配型相合的的血小板。家庭成員之間直接供應血及血小板是可以使受血者被致敏，而對家庭成員造血干細胞供者發(fā)生移植物排斥反應風險顯著增高。但患者產(chǎn)生多種HLA抗體而又急需血小板，而某個家庭成員能夠提供最相合的血小板，可以作為例外情況緊急輸注用。

預防出血除輸注血小板外，使用保持口腔衛(wèi)生、口服止血藥物、激素控制月經(jīng)等措施，也有所幫助。ATG治療期間及治療后是否一定要輸注輻照血制品尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。

對于粒缺患者危及生命者可以輸注白細胞，但副作用大，目前臨床上已少用。粒細胞輸注的指征為：中性粒細胞持續(xù)<0.5×10^9/L，不能控制的細菌和真菌感染或伴感染征象患者經(jīng)廣譜抗生素及抗真菌等治療仍無療效，骨髓髓系細胞低增生。粒細胞半衰期短（6～8小時），需連續(xù)輸注，一般為5～7天。輸注粒細胞愈多，在感染灶內(nèi)分布亦愈多，效果愈好，故應保證數(shù)量足夠。白細胞輸注相關并發(fā)癥如發(fā)熱、HLA同種異體免疫反應和輸血相關性肺損傷等應被確切關注和預防。

長期輸血導致血清鐵蛋白水平超過1000μg/L時應給予祛鐵治療。

治療感染

再障患者發(fā)熱需要立即住院治療，應按照中性粒細胞減少發(fā)熱的治療原則來處理患者。發(fā)熱患者應行肺部和鼻竇的檢查，包括X線片和CT掃描。肺部和鼻竇感染者常存在真菌感染。

一般抗生素推薦聯(lián)合應用廣譜抗生素，如β-內(nèi)酰胺類抗生素 氨基糖苷類，有培養(yǎng)結果后，依藥敏情況再選擇針對性抗生素。藥物的選擇還應參考既往患者的感染史和抗生素應用情況。

持續(xù)發(fā)熱者則早期應用全身性抗真菌治療。再障患者中性粒細胞減少時間長，一旦出現(xiàn)曲霉菌感染則很難治愈。診斷為真菌感染者應全身性使用一線抗真菌藥物，懷疑真菌感染、或既往有真菌感染史亦應全身性使用一線抗真菌藥物。及時的免疫抑制劑治療改善患者的白細胞數(shù)量，是有效降低再障患者感染的手段。

３.造血因子的治療

在使用免疫抑制治療或骨髓移植治療時，聯(lián)合使用G-CSF 5μg/kg/d皮下注射，可能刺激骨髓中殘留的粒細胞或者粒細胞的功能，尤其時合并感染的患者，可以加速粒細胞的恢復，但對患者的長期預后并無太大影響。

其他刺激因子如促紅細胞生成素（ＥＰＯ）及促血小板生長因子IL-11或TPO在再障患者中促進巨核細胞和血小板生長的作用仍有待證實。有條件的患者可酌情使用。

４.免疫抑制劑治療（immunosuppressive therapy, IST）

重癥再障應在能夠提供必要的安全保障，有ATG使用經(jīng)驗的醫(yī)護人員，包括能夠認識和處理ATG的不良反應的醫(yī)院使用。

重型再障ATG聯(lián)合CsA的IST有效率在60%-80%，5年生存率大約75%-85%，重型再障患者單用ATG、CsA的無病生存及有效率明顯低于ATG聯(lián)合CsA，輕型再障患者可單獨使用CsA。ATG聯(lián)合CsA多在3-4個月后才起效。有效后應繼續(xù)使用CsA達２－３年，緩慢減量，減量過快會導致疾病復發(fā)。有報道再障患者IST后可能出現(xiàn)遲發(fā)性克隆性疾病，包括PNH、MDS、AML、實體腫瘤。

ATG聯(lián)合CsA的IST治療適用于：（1）輸血依賴的輕型再障患者；（2）非輸血依賴的輕型再障患者，粒缺有感染風險；（3）重型再障。

非輸血依賴且血細胞計數(shù)在安全范圍內(nèi)的輕型再障再障患者，可以選擇CsA治療。

①IST使用方法

ATG是強效免疫抑制劑，有抗血小板活性，再障患者應用ATG需要密切監(jiān)測，積極預防和治療發(fā)熱和感染，保證足夠的血小板計數(shù)，一般在20×109/L以上。

目前國內(nèi)市場用于再障治療的ATG主要有：豬AＬG，劑量在20-30mg/kg/d；兔ATG（即復寧，健贊），劑量在2.5-3.5mg/kg/d。

ATG/ALG需應用5天，每天通過靜脈輸注12-18個小時。兔ATG先將2.5mg或豬ALG 25mg加到100ml 生理鹽水中靜脈滴注>1小時行靜脈試驗，觀察是否有嚴重全身反應或是過敏反應，發(fā)生者則不能輸注。豬ATG常備有皮試用藥，但多呈陽性, 兔ATG無需皮試。

每次用ATG/ALG之前30分鐘先靜滴糖皮質(zhì)激素和口服抗組胺藥物。每日糖皮質(zhì)激素應用總量以潑尼松1mg/kg/d換算為甲潑尼松龍、地塞米松或氫化考的松，經(jīng)另一靜脈通道與ATG/ALG同步輸注。急性副作用包括超敏反應、發(fā)熱、僵直、皮疹、高血壓或低血壓及液體潴留。患者床旁應備氣管切開包、腎上腺素。

用藥期間盡量維持血小板計數(shù)在>20×109/L，輸ATG/ALG之前應該保證血小板足夠數(shù)量，不能在輸注ATG/ALG的同時輸注血小板。

血清病一般出現(xiàn)在ATG治療后的第7到30天。因此糖皮質(zhì)激素足量用至21天，隨后減量，2周后減完。出現(xiàn)血清病者，癥狀包括關節(jié)痛、肌痛、皮疹、輕度蛋白尿和血小板減少，則靜脈應用激素沖擊治療，每日總量以潑尼松1mg/kg/d換算為氫化可的松或甲潑尼松龍給予，根據(jù)患者情況調(diào)整激素用量和療程。

CsA口服3-5mg/kg/d，可以與ATG/ALG聯(lián)合治療，一同開始，或在停用糖皮質(zhì)激素后，即ATG后4周使用。CsA一般目標血藥濃度（谷濃度）是成人150-250μg/L。CsA治療再障的具體血藥濃度并不明確，治療濃度窗比較大，需要個體化調(diào)整濃度，兼顧療效和藥物不良反應。CsA減量過快會增加復發(fā)風險，一般推薦療效達平臺期后持續(xù)服藥至少12個月，隨后緩慢減藥，每月減量不超過10%。服用CsA期間應定期檢測血壓、肝腎功能。

第一次ATG治療無效或是復發(fā)患者推薦第二次使用ATG治療。兩次間隔不能少于3個月，最好6個月，因為多數(shù)患者3-6個月左右才顯示療效。前次治療療效佳者，再次治療多數(shù)依然敏感，但療效不良者再次治療起效可能不大。第二個療程ATG/ALG，一般選擇另一動物來源的ATG/ALG，以減少過敏反應和血清病機會。

②IST在老年患者中的應用

ATG/ALG治療再障無年齡限制，但老年再障患者治療前要評估合并癥，排除低增生性MDS。老年再障患者使用ATG治療增加出血、感染和心血管事件的風險，需要評價循環(huán)衰竭、肝臟毒性、高血脂、不可逆行糖耐量受損和前列腺損害等方面的問題。CsA治療鑒于腎毒性和高血壓的風險，建議血藥濃度在100-150μg/L之間。加用雄激素對于老年患者會有一定幫助。對于不適宜IST治療的老年患者應給予最佳的支持治療。

③療效判斷

由于難以對比有效率，因此以前沒有公認的免疫抑制治療療效判定標準。新的療效評定標準近期被再障專家委員會所認可，療效評判應該是沒有使用造血因子的患者，至少間隔4周的兩次或更多次血細胞計數(shù)。

④ATG治療后的隨訪

接受ATG/ALG和CsA治療的患者應密切隨訪，定期查血常規(guī)以便發(fā)現(xiàn)復發(fā)或是演變?yōu)榭寺⌒约膊∪鏟NH、MDS和AML。ATG治療后3-4個月應該篩查PNH。如果血細胞計數(shù)和血涂片提示復發(fā)或其他異常則應進一步做骨髓遺傳學檢查。仔細檢查血片有助于發(fā)現(xiàn)MDS。建議所有的患者每年進行PNH篩查。再障患者應該定期隨訪，了解是否復發(fā)或是演變?yōu)榭寺⌒约膊∪鏜DS、白血病、PNH和實體腫瘤。

５.異基因造血干細胞的移植

初診再障患者首選同胞異基因骨髓移植應符合下列條件：（1）重癥或極重癥再障患者；或輸血依賴的非重型再障患者（2）年齡<40歲；（3）有HLA相合的同胞供者。

重型再障同胞相合骨髓移植治療后長期生存約75%-90%。以環(huán)磷酰胺和ATG預處理，植入失敗率約4%-14%。雖然急性移植物抗宿主病（aGVHD）較少見，慢性GVHD達30%-40%，成為影響患者遠期生活質(zhì)量的主要問題。

HLA相合同胞骨髓移植重型再障的年齡上限尚存在爭議，年齡超過40歲的重型再障，在ATG聯(lián)合CsA治療失敗后，采用HLA相合同胞骨髓移植，鑒于移植風險增加，建議于有經(jīng)驗的中心進行。

推薦使用骨髓干細胞而非G-CSF動員的外周血干細胞，外周血干細胞移植在年輕患者更易發(fā)生慢性GVHD，生存率方面明顯低于骨髓干細胞移植。兒童同胞供者獲取骨髓干細胞較外周血干細胞更為容易，且可以避免應用G-CSF?；剌敿毎ㄗh至少3×108單個核細胞/kg，CD34 細胞至少3×106/kg。

性別的影響最近被一項大型回顧性研究所評估，供受者性別一致的生存率較供受者性別不匹配明顯增高，男受者女供者嚴重GVHD風險增加，而女受者男供者則移植物排斥風險增加。預處理應用ATG有助于消除供/受者間性別不一致所帶來的負面影響。

與骨髓移植相比，臍帶血移植發(fā)生急慢性GVHD的風險更低。沒有HLA相合同胞供者或全相合無關供者的兒童患者也可以考慮做臍帶血移植。成人再障患者目前正在試行雙份臍帶血移植，面臨的最主要問題是植入失敗。

無關供者骨髓移植

滿足下列標準的患者可以考慮相合的無關供體骨髓移植：

a有完全相合（在DNA水平Ⅰ類抗原和Ⅱ類抗原）供者

b年齡<50歲者（若50-60歲間，須一般狀況良好）

c重癥或極重癥再障患者

d沒有HLA相合的同胞供者

e至少一次ATG/ALG和CsA聯(lián)合治療失敗

f骨髓移植時沒有活動性感染和出血

無論給予患者相合的無關供者骨髓移植或是第2次ATG/ALG治療都需要慎重考慮，尤其是臨床癥狀較輕的患者。由于近5-10年相合的無關供者骨髓移植治療獲得性再障的療效有了明顯改善，無關供者骨髓移植可以不再作為兩療程ATG/ALG治療無效的最后補救措施。持續(xù)應用ATG/ALG治療無效者，易感染發(fā)生膿毒血癥、鐵超負荷致患者一般狀況持續(xù)惡化，導致移植成功率的降低。鑒于再障的無關供體骨髓移植的特殊風險，需要在有相關經(jīng)驗的中心進行移植。

６.合理選擇治療方案

（1） 普通型再生障礙性貧血（non-SAA）

定期檢測外周血象，當血相變化影響生活質(zhì)量時，可開始再障的治療。慢性再障的治療包括一般支持治療、雄激素±CsA，當病情加重時按重型再障治療。用法如下：

A. 司坦唑醇(康力龍)：2mg tid或十一酸睪酮 40mg tid, 有效者逐漸減量維持治療2年左右。用藥期間監(jiān)測肝腎功能。

B.環(huán)孢菌素A：3-5mg/kg/d，分兩次（q12h為宜）口服，監(jiān)測谷值血藥濃度，以濃度在150μg-250μg/L為宜。療程2年，有效者逐漸減量維持。用藥期間監(jiān)測肝腎功能，并酌情減停藥物。

如果病情進展為血制品輸注依賴或粒細胞減少合并感染或SAA，可按SAA處理。

（2）重型再生障礙性貧血（SAA）

SAA宜及早行HLA匹配同胞供者的異基因骨髓移植（Allo-BMT）或ATG/ALG CsA。

年齡<40歲，有HLA相合的同胞供者，可選擇HLA Allo-BMT，否則可選用CSA ATG/ALG。

年齡>40歲，及時予以強化IST（即CSA ATG/ALG）；如6個月時無治療反應者， 可考慮行第二程ATG/ALG（可考慮換用不同的種屬來源的ATG）治療，或同時尋找HLA相合的同胞供者、無關或半相合供者，有條件時可考慮allo-BMT；如第二程ATG/ALG治療仍無反應，可考慮無關或半相合Allo-BMT或其他臨床試驗、或支持治療維持。

7.常見用藥的不良反應及處理

（1）雄激素：

作用特點： ①雄性激素的往往起效慢，療程長，緩解率高低與療程長短有關，用藥3個月緩解率在35 %-53%，6個月達45% -60%。②單獨用藥可出現(xiàn)治療后恢復不完全，有25%-50%的有療效患者停藥后要復發(fā)，但復發(fā)后再用藥仍有效。③部分患者對雄性激素有依賴性、耐藥性。雄性激素主要適于慢性再障，當造血微環(huán)境健全，尚有殘留造血細胞者療效明顯。

　　不良反應：①雄性化作用及對再生障礙性貧血患者生殖系統(tǒng)影響，如女性毛發(fā)增多、閉經(jīng)、陰蒂肥大、聲音粗而低啞、乳房縮?。辉趦和陂L期用藥可導致女性男性化。② 肝臟有損害，可出現(xiàn)黃疸，轉氨酶及堿性磷酸酶升高等。故用藥過程中定期查肝功，及早發(fā)現(xiàn)肝損害。③其他，如由于水鈉潴留，水腫等，可對癥處理。雄激素的不良反應一般較輕微。

    （2）環(huán)孢霉素A：   

有口服劑靜脈兩種劑型，臨床常用口服。環(huán)孢霉素常見不良反應包括：①腎毒性：約1/3用藥者有腎毒性，可出現(xiàn)血清肌酐、尿素氮增高、腎小球濾過率減低等腎功能損害等；②肝毒性：低蛋白血癥、高膽紅素血癥、血清轉氨酶升高； ③神經(jīng)系統(tǒng)：運動性脊髓綜合征，震顫、感覺異常等，較少見；④胃腸道：厭食、惡心、嘔吐；⑤高血壓、多毛癥；⑥牙齦増生伴出血、疼痛，牙齦増生一般可在停藥6個月后消失。⑦靜脈給藥偶可見急性過敏反應。一旦發(fā)生應立即停藥，嚴重者靜注腎上腺素和給氧搶救。

應經(jīng)常監(jiān)測本品的血藥濃度，維持合適的藥物谷濃度，如發(fā)生不良反應，應立即給予相應的治療，并減少藥物的用量或停用。 

（3）ATG/ALG:

為靜脈制劑，常見副反應包括：①過敏反應：表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、心跳過速、嘔吐和呼吸困難。罕見遲發(fā)性過敏反應，如初次使用后7-21日，可能會發(fā)生血清?。òl(fā)熱、搔癢、皮疹伴有關節(jié)痛）。速發(fā)嚴重過敏反應極為罕見。常見和極嚴重的副反應發(fā)生在第一次滴注后。應用皮質(zhì)醇和抗組胺制劑進行預防治療并減慢滴速或增加稀釋液量（等滲0.9%生理鹽水或5%葡萄糖溶液）可降低或減輕副反應的發(fā)生。②血相短期下降：有患者在使用兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白期間和之后，發(fā)生與所產(chǎn)生的抗體有關的副反應報道，包括交叉反應導致的中性粒細胞降低和血小板降低。這類反應可能發(fā)生在治療的前2天或治療結束后。監(jiān)測白細胞和血小板計數(shù)，并予對癥處理，可降低這類副反應的發(fā)生和嚴重程度。③并發(fā)感染：有使用兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白期間和之后，發(fā)生與免疫過度抑制相關的副反應，包括感染性合并癥（細菌、真菌、病毒及原蟲類），可進行相應的抗感染治療。④遠期副作用：罕見惡性病（特別是淋巴細胞增生癥）的報道，常在異基因移植患者中出現(xiàn)，應特別謹慎前期協(xié)同使用免疫抑制劑治療會導致的過度免疫抑制。⑤肝功能損害：發(fā)生率較低，可對癥治療。⑥局部副反應有輸液處局部疼痛及末梢血栓性靜脈炎的報道。

8.再障的預防

大多數(shù)再障病因不清，很難預防。對于體質(zhì)敏感者，盡量避免使用可疑藥物，避免暴露于環(huán)境中的不良因素，如空氣污染、過度裝修、各種有毒的化學物質(zhì)，放射線等。

如果已經(jīng)診斷為再障，應進行下列預防措施：預防出血：為了預防出血，要禁止用硬毛牙刷刷牙，牙簽剔牙，進食宜慢，避免口腔粘膜及牙齦受損。預防鼻腔粘膜干燥，必要時涂油保護，禁止挖鼻孔，以免損傷鼻腔粘膜，引起出血。注意小便顏色，女患者注意月經(jīng)量及時間。若出現(xiàn)頭痛、頭暈、惡心等，應及時到醫(yī)院檢查治療。預防感染：冬季的寒冷是容易導致感染的，那么在生活中就要注意保暖，及時的增減衣服，避免受涼。個人的衛(wèi)生一定要做好，必須要保持皮膚清潔，養(yǎng)成勤洗澡、更衣、剪指甲的好習慣，重再患者盡量采用無菌或少菌飲食。嚴禁濫用藥物：生活中若是長期的濫用一些藥物有可能會嚴重影響到自身的造血系統(tǒng)，從而導致該疾病的發(fā)生。因此，日常生活中一定要對那些可能會影響造血系統(tǒng)的藥物合理利用，并盡量避免。若是不得已的情況必須服用，一定要在醫(yī)生指導下用藥，切勿盲目的用藥。生活預防：飲食上要避免辛辣、刺激、過冷、過硬食物。易進食清淡易消化、富含維生素的食物。日常護理：日常生活要規(guī)律，情緒穩(wěn)定，適當活動，避免勞累。避免接觸有害物質(zhì)、輻射及服用對骨髓有影響的藥物。貧血、出血較重時，要臥床休息，減少活動，必要時住院治療。

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