免疫治療近年無(wú)論在血液腫瘤或者實(shí)體腫瘤研究中均有顯著改善患者預(yù)后與生存的報(bào)道。肺癌的免疫治療的戰(zhàn)線越拉越長(zhǎng)，從前線(新輔助治療)到后線(晚期后線治療)使用免疫治療，均有研究報(bào)道患者獲得了不同程度的收益。尤其是隨著多種免疫藥物進(jìn)入醫(yī)保，腫瘤患者使用免疫治療的時(shí)代可以說(shuō)是真的來(lái)了。

　　但是，什么人能在免疫治療中獲益，存活更久呢?PD-L1表達(dá)高的人么?腫瘤突變負(fù)荷(TMB)多的人么?很多關(guān)于這個(gè)問題的研究正在進(jìn)行中。今天我們主要聊一聊免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(irAE)與肺癌患者生存預(yù)后的關(guān)系。

　　免疫治療療效與不良反應(yīng)的關(guān)系：1)腫瘤組織與正常組織有相同的T細(xì)胞抗原;2)腸道菌群相關(guān);3)也存在一些單純攻擊自身組織抗原的情況。

　　肺癌免疫治療的irAE已經(jīng)被廣泛報(bào)道，很多應(yīng)用PD-1/PD-L1的肺癌患者會(huì)出現(xiàn)irAE，常見的有甲狀腺炎、皮疹、腹瀉等;還有一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)比如免疫性心肌炎、間質(zhì)性肺炎，可能危及生命，需要停藥或者應(yīng)用激素治療。但是，有研究者從一系列免疫治療的研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，這些令人心里不舒服、很是排斥的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，有時(shí)候可能是一件大好事!

　　研究者在眾多臨床研究數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)，肺癌接受免疫治療出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者治療效果更好，腫瘤進(jìn)展更晚，活得更久。(見下圖2)

　　客觀緩解率(ORR)指治療后腫瘤縮小達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)的患者比例;疾病控制率(DCR)指腫瘤無(wú)進(jìn)展的患者比例;無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)指治療后持續(xù)到腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間;總生存期(OS)指患者總共存活時(shí)間。結(jié)合多個(gè)臨床研究結(jié)果，均可見相似的趨勢(shì)，免疫治療出現(xiàn)irAE患者相比無(wú)irAE患者有更好的治療效果、進(jìn)展更晚，活得更久。

　　在一項(xiàng)觀察性研究中，納入了270例轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，比較了在接受免疫抑制劑治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況，大多數(shù)患者(89.3%)接受抗PD-1抗體，其余患者(10.7%)接受抗PD-L1抗體。在納入的患者中，有44%經(jīng)歷過(guò)任何級(jí)別的不良反應(yīng)，最常見的受累部位是內(nèi)分泌(20%)，皮膚病(7%)和胃腸道毒性(7%)。與未經(jīng)歷不良反應(yīng)的患者相比，經(jīng)歷過(guò)不良反應(yīng)的患者具有更好的PFS和OS(OS:未達(dá)到vs 8.21個(gè)月;PFS:5.2 vs 1.97個(gè)月)?？陀^緩解率分別為22.9%對(duì)比 5.7%，和疾病控制率分別為76%v對(duì)比58% 。

　　按不良反應(yīng)類型分隔的患者的治療情況時(shí)，與未經(jīng)歷內(nèi)分泌病的患者相比，經(jīng)歷過(guò)甲狀腺炎的患者的OS和PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善(OS:未達(dá)到 vs 18.2個(gè)月;PFS:8.05 個(gè)月vs 2.59個(gè)月)

　　研究者考慮出現(xiàn)該現(xiàn)象的原因主要有兩個(gè)：

　　1)腫瘤組織與正常組織有共同的抗原，所以免疫治療在攻擊腫瘤的同時(shí)，誤傷了正常組織，引起了相應(yīng)不良反應(yīng);

　　2)可能與腸道微生態(tài)相關(guān)，即腸道中一些有益的細(xì)菌群，使得免疫治療發(fā)揮更好療效的同時(shí)，也產(chǎn)生了更多的不良反應(yīng)。(上圖1)

　　有人對(duì)這個(gè)結(jié)果也存在質(zhì)疑，有沒有可能是因?yàn)槊庖咧委熕幬镉玫木貌懦霈F(xiàn)irAE，而用的久的人恰巧是療效好的人，所以導(dǎo)致irAE和療效好、活的長(zhǎng)扯上了關(guān)系?研究者用了免疫藥物用于術(shù)后輔助治療的數(shù)據(jù)來(lái)回答了這個(gè)問題，共納入1019個(gè)III期黑色素瘤患者，術(shù)后進(jìn)行免疫輔助治療，大家療程都一樣長(zhǎng)，同樣是出現(xiàn)irAE的患者，療效更好，存活更久。(研究結(jié)果顯示無(wú)進(jìn)展生存期PFS更長(zhǎng)，HR 0.61; 95% CI 0.39–0.95; p = .03)

　　1、是不是不良反應(yīng)出現(xiàn)越早，程度越重，療效越好呢?

　　答案是否定的，研究數(shù)據(jù)并沒有發(fā)現(xiàn)irAE出現(xiàn)時(shí)間以及其嚴(yán)重程度與治療效果和預(yù)后的關(guān)系。這也是好事，嚴(yán)重的irAE可能致命，如果免疫治療療效和這個(gè)掛鉤，那應(yīng)用起來(lái)風(fēng)險(xiǎn)多大啊。

　　2、出現(xiàn)不良反應(yīng)后使用激素治療或者其他方法緩解，會(huì)不會(huì)影響療效?

　　答案也是否定的，irAE和治療效果的確相關(guān)，但是不是直接關(guān)系，研究數(shù)據(jù)表明使用激素以緩解irAE并不影響患者預(yù)后。

　　3、哪一些組織器官出現(xiàn)不良反應(yīng)，患者療效更好，活的更久?

　　既往研究在內(nèi)分泌和皮膚出現(xiàn)irAE(甲狀腺炎、皮疹)與更好的療效與預(yù)后相關(guān)，不過(guò)相關(guān)問題需要更多研究去探索與證明。

　　4、多組織器官出現(xiàn)不良反應(yīng)是什么樣的?療效和預(yù)后如何?

　　發(fā)表在腫瘤權(quán)威雜志“JAMA Oncol”上一個(gè)全球多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象。在研究納入的623例III或IV期非小細(xì)胞肺癌患者中，9.3%的人出現(xiàn)了多組織器官的irAE，常見的有甲狀腺肺炎(14%)、甲狀腺肝炎(10%)、肺炎皮炎(10%)和甲狀腺皮炎(8%)，患者出現(xiàn)單一組織器官irAE、多系統(tǒng)irAEv和不出現(xiàn)irAE的患者相比較，總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期的呈現(xiàn)遞增性改變，即越多組織器官出現(xiàn)irAE，患者疾病進(jìn)展越晚，活的越久。(圖3)

　　irAE累及組織器官數(shù)目(0,1，≥2)與患者免疫治療的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)呈遞增性關(guān)系;換句話說(shuō)，越多組織器官出現(xiàn)irAE，患者疾病進(jìn)展越晚，活的越久(圖中藍(lán)線所示)。

　　最后說(shuō)一下，雖然不良反應(yīng)與免疫治療更好的預(yù)后相關(guān)，但是并不是直接相關(guān)，醫(yī)生也可以通過(guò)一些手段減輕和避免某些不良反應(yīng)，即時(shí)你沒有出現(xiàn)皮疹、腹瀉、甲狀腺炎這些癥狀，并不表示治療無(wú)效，應(yīng)規(guī)律隨訪完善影像學(xué)等檢查，綜合評(píng)估療效。

　　另外對(duì)于治療中如果有不良反應(yīng)的出現(xiàn)，還是要盡早尋求醫(yī)生的幫助，讓醫(yī)生幫助你科學(xué)評(píng)估藥物的療效，切不可耽誤最佳治療的時(shí)間。

　　來(lái)源：肺癌康復(fù)圈、小月半醫(yī)生

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