作者｜文心

合成生物學(xué)(synthetic biology)是一門匯集生物學(xué)、基因組學(xué)、工程學(xué)和信息學(xué)等多種學(xué)科的交叉學(xué)科，其實現(xiàn)的技術(shù)路徑是運用系統(tǒng)生物學(xué)和工程學(xué)原理，以基因組和生化分子合成為基礎(chǔ)，綜合生物化學(xué)、生物物理和生物信息等技術(shù)，旨在設(shè)計、改造、重建生物分子、生物元件和生物分化過程，以構(gòu)建具有生命活性的生物元件、系統(tǒng)以及人造細胞或生物體。合成生物學(xué)(Synthetic Biology)是一門結(jié)合了生命科學(xué)觀察分析方法和工程學(xué)設(shè)計思維的學(xué)科，使人類通過工程方法設(shè)計、改造甚至從頭合成有特定功能的生物系統(tǒng)。  

通俗來講，合成生物學(xué)就像奶牛產(chǎn)奶的過程：奶牛吃進低價值的草，而產(chǎn)出的卻是高價值的牛奶。在合成生物學(xué)中，底盤細胞相當(dāng)于奶牛，各種原料相當(dāng)于低價值的草料。通過基因技術(shù)編輯過的底盤細胞，添加低廉原料后經(jīng)過發(fā)酵等一系列工藝產(chǎn)生的高價值的化學(xué)或生物原料，就相當(dāng)于生產(chǎn)的牛奶。高價值的牛奶最終幫助企業(yè)換取到金錢，合成生物學(xué)就完成了一整套“點石成金”的閉環(huán)過程。根據(jù)麥肯錫研究，生物制造的產(chǎn)品可以覆蓋60%化學(xué)制造的產(chǎn)品，未來生物制造的方式有望對未來醫(yī)藥、化工、食品、能源、材料、農(nóng)業(yè)等傳統(tǒng)行業(yè)帶來巨大影響。

01、合成生物學(xué)的前世今生  

1911年，“Synthetic biology”一詞最早由法國物理化學(xué)家Stephane Leduc在其所著的《生命的機理》(The Mechanism of Life)一書中首次提出，在該書中其試圖利用物理學(xué)理論解釋生物起源和進化規(guī)律，認為“構(gòu)成生物體的是其形態(tài)”，并歸納為“合成生物學(xué)是對形狀和結(jié)構(gòu)的合成”。

合成生物學(xué)的起源可以追溯到1961年弗朗索瓦·雅各布（Francois Jacob）和雅克·莫諾（Jacques Monod）的一篇里程碑式的出版物。他們對大腸桿菌中l(wèi)ac操縱子的研究的見解使他們假定存在調(diào)節(jié)性雙基因表達。

隨著20世紀70年代和80年代分子克隆和PCR的發(fā)展，基因操作在微生物學(xué)研究中變得廣泛，為設(shè)計人工基因調(diào)控提供了技術(shù)手段。

到20世紀90年代中期，自動DNA測序和改進的計算工具使完整的微生物基因組得以測序，用于測量RNA，蛋白質(zhì)，脂質(zhì)和代謝物的高通量技術(shù)使科學(xué)家能夠生成大量的細胞成分及其相互作用。這種分子生物學(xué)的“放大”產(chǎn)生了系統(tǒng)生物學(xué)領(lǐng)域，因為生物學(xué)家和計算機科學(xué)家開始將實驗和計算結(jié)合起來，對細胞網(wǎng)絡(luò)進行反向工程。

合成生物學(xué)真正被廣泛關(guān)注始于21世紀初，一系列顛覆性成果在這個階段陸續(xù)發(fā)布。

2000年,波士頓大學(xué)Collins團隊受噬菌體λ開關(guān)和藍藻晝夜節(jié)律振蕩器的啟發(fā),設(shè)計合成了雙穩(wěn)態(tài)基因網(wǎng)絡(luò)開關(guān);普林斯頓大學(xué)Elowitz和Leibler基于負反饋調(diào)控原理設(shè)計了基因振蕩網(wǎng)絡(luò)。

2002年,紐約州立大學(xué)石溪市分校Wimmer團隊通過化學(xué)合成病毒基因組獲得了具有感染性的脊髓灰質(zhì)炎病毒-人類歷史上首個人工合成的生命體。

2010年,美國Venter團隊宣布首個“人工合成基因組細胞”誕生.他的團隊設(shè)計、合成和組裝了1.08Mb的支原體基因組(JCVI-syn1.0),并將其移植到山羊支原體受體細胞中,產(chǎn)生了僅由合成染色體控制的新支原體細胞。

2013年，青蒿素的生物合成生產(chǎn)。

2014年,拓展遺傳密碼子入選Science年度十大科學(xué)突破。美國Scripps研究所Romesberg團隊設(shè)計合成了一個非天然堿基配對:X和Y,并將它們整合到大腸桿菌基因組。理論上,遺傳字母表從4個變成6個,密碼子可以從64個擴充到216個,這意味著在控制條件下,未來的生命形式有無限種可能。

2016年，Nielsen等人發(fā)表了Cello，這是一個卓越的端到端計算機輔助設(shè)計系統(tǒng)，用于E.coli 中的邏輯構(gòu)造。在過去十年中，這可能是合成生物學(xué)家最滿意的，因為它通過標準化，表征和自動化設(shè)計實現(xiàn)了許多生物學(xué)工程功能。

2017年，基于CRlSPR的快速診斷。

2018年，具有邏輯控制的CAR-T細胞；具有合成融合染色體的酵母；自組織多細胞結(jié)構(gòu)。

2019年，大腸桿菌基因組全合成；大腸桿菌基因組碳固定；大麻素的合成生產(chǎn)。

進入21世紀，合成生物學(xué)的發(fā)展可分為4個階段：

1.創(chuàng)建時期（2000-2003年）：產(chǎn)生了許多具備領(lǐng)域特征的研究手段和理論，特別是基因線路工程的建立及其在代謝工程中的成功運用；

2.擴張和發(fā)展期（2004-2007年）：工程技術(shù)進步較緩慢，領(lǐng)域有擴大趨勢； 

3.快速創(chuàng)新和應(yīng)用轉(zhuǎn)化期（2008-2013年）：這一階段涌現(xiàn)出的新技術(shù)和工程手段使合成生物學(xué)研究與應(yīng)用領(lǐng)域大為拓展；

4.發(fā)展新階段（2014年后）：工程化平臺的建設(shè)和生物大數(shù)據(jù)的開源應(yīng)用相結(jié)合，全面推動生物技術(shù)、生物產(chǎn)業(yè)和生物醫(yī)藥“民主化”發(fā)展。    

02、合成生物學(xué)的核心策略與兩大基礎(chǔ)

2.1  核心策略：“設(shè)計-構(gòu)建-測試-學(xué)習(xí)”

合成生物學(xué)的目的是設(shè)計符合標準的生物系統(tǒng)，基于工程設(shè)計原則利用工程可預(yù)測性控制復(fù)雜系統(tǒng)構(gòu)建的“設(shè)計-構(gòu)建-測試-學(xué)習(xí)”循環(huán)（DBTL）逐漸成為合成生物學(xué)的核心策略。在生物制造領(lǐng)域，DBLT循環(huán)四個階段循環(huán)往復(fù)可以成功構(gòu)建需要的細胞，生產(chǎn)出合適的產(chǎn)品。  

①設(shè)計：合成生物學(xué)DBTL策略的基礎(chǔ)，在遵循一定的規(guī)則下利用現(xiàn)有的標準化生物元件對基因、代謝通路或基因組進行理性設(shè)計；相關(guān)技術(shù)：生物元件庫、計算機輔助設(shè)計、代謝通路合成生物學(xué)從核心DBTL循環(huán)到以發(fā)酵為主的放大生產(chǎn)方式。  

②構(gòu)建：在生物系統(tǒng)中對目標基因進行操作，構(gòu)建細胞工廠，該過程包括DNA合成，大片段組裝以及基因編輯；相關(guān)技術(shù)：DNA合成、DNA拼接和組裝、基因編輯、基因測序。 

③測試：由于邏輯線路及模塊化的代謝途徑在通過理性或非理性設(shè)計后，都會存在大量的突變體或候選目標，因此通常需要高效、準確和經(jīng)濟的檢測，生成相應(yīng)數(shù)據(jù)，評估構(gòu)建的細胞工廠的實用性；相關(guān)技術(shù)：微流控技術(shù)、酶活性測定、無細胞系統(tǒng)。 

④學(xué)習(xí)：利用測試數(shù)據(jù)，學(xué)習(xí)并隨機搜索更有效地推進循環(huán)實現(xiàn)預(yù)期目標的原則，為下一個循環(huán)改進設(shè)計提供指導(dǎo)；相關(guān)技術(shù)：數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)分析、機器學(xué)習(xí)、建模。  

2.2  兩大基礎(chǔ)：底盤細胞、發(fā)酵工程

①底盤細胞：底盤細胞是合成生物學(xué)的“硬件”基礎(chǔ)，其中常用的模式微生物有釀酒酵母、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、谷氨酸棒桿菌等。不同的模式微生物具有特定的優(yōu)缺點，因此被應(yīng)用于不同產(chǎn)物的生產(chǎn)。相關(guān)技術(shù)：菌株改造、菌株選擇。

②發(fā)酵工程：根據(jù)生產(chǎn)流程可分為上游、中游和下游三部分，上游工程主要為菌種的選育和改造，以獲得生產(chǎn)性能良好的菌株；中游則為發(fā)酵過程控制，通過對發(fā)酵過程中各種參數(shù)的采集、分析和反饋，以達到生產(chǎn)最佳發(fā)酵條件；下游則是對產(chǎn)品的分離和純化，采用多種技術(shù)將發(fā)酵產(chǎn)品從發(fā)酵液或者細胞中分離、純化出來，在達到特定標準后制成產(chǎn)品。    

來源：天風(fēng)證券  

03、合成生物學(xué)關(guān)鍵底層技術(shù)發(fā)展帶動行業(yè)進步

3.1  合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)鏈分布情況

合成生物學(xué)具有強科技屬性，從微觀的基因合成到宏觀的放大生產(chǎn)的發(fā)酵工程 存在大量know-how，技術(shù)壁壘高。 

①產(chǎn)業(yè)鏈前端：以基因編輯相關(guān)技術(shù)公司為主，為元件構(gòu)建提供技術(shù)支撐，技術(shù)要求包括基因合成、編輯、組裝、測序等，國內(nèi)主要代表公司有金斯瑞生物科技、諾禾致源；

②產(chǎn)業(yè)鏈中端：以合成生物學(xué)平臺公司為主，通過搭建技術(shù)平臺，形成項目經(jīng)驗積累，為下游客戶提供研發(fā)支撐，國內(nèi)主要代表公司有弈柯萊、藍晶微生物；

③產(chǎn)業(yè)鏈后端：則以產(chǎn)品型公司為主，主導(dǎo)產(chǎn)品的放大生產(chǎn)與下游市場應(yīng)用，市場可延伸至醫(yī)療、化工、食品、農(nóng)業(yè)等多種領(lǐng)域，國內(nèi)主要代表公司有凱賽生物、華恒生物、川寧生物、博雅輯因等。

3.2  關(guān)鍵底層技術(shù)發(fā)展--DNA合成成本下降

DNA合成成本下降速率快過摩爾定律，合成片段長度、精度大幅提升推動基因合成下游應(yīng)用：  

1）20世紀80年代開發(fā)的基于亞磷酰胺的DNA合成法為DNA合成儀的創(chuàng)制奠定了基礎(chǔ)，之后三種芯片式原位合成技術(shù)（光刻合成、電化學(xué)脫保護合成、噴墨打印）和超高通量合成技術(shù)相繼被開發(fā)出來，推動了合成DNA效率的提升和成本的下降，2021年每Mb堿基合成的平均費用已由2001年的超過5000美元下降至0.006美元，未來隨著第四代酶促合成技術(shù)的發(fā)展和成熟，DNA合成有望進一步降低成本，實現(xiàn)更大規(guī)?；a(chǎn)；

2）目前工業(yè)化DNA合成工藝通常從化學(xué)合成寡核苷酸起始，更長的DNA分子是以寡核苷酸為原料通過酶促反應(yīng)逐步拼接和組裝得到，寡核苷酸單步合成效率雖然已高達99.5%，但合成長度達到200bp時產(chǎn)率即降至約35%，由于該產(chǎn)率雜質(zhì)過多難以純化得到目的片段，而要合成kb級長度的寡核苷酸單步合成效率必須達到99.9%以上才能獲得同樣的產(chǎn)率，隨著微陣列式DNA合成技術(shù)的出現(xiàn)，合成所需的反應(yīng)濃度更低（飛摩爾級），同時保證了成本和合成的準確度，當(dāng)該技術(shù)目前主要缺陷在于合成錯誤率較柱式法更高，仍有進一步提升的空間。

3.3  關(guān)鍵底層技術(shù)發(fā)展--基因編輯與迭代

基因編輯：在生物體的基因組中特定位置插入、刪除、修改或替換DNA?；蚓庉嬕蕾囉诮?jīng)過基因工程改造的核酸酶，也稱“分子剪刀”，在基因組中特定位置產(chǎn)生位點特異性雙鏈斷裂（DSB），誘導(dǎo)生物體通過非同源末端連接（NHEJ）或同源重組（HR）來修復(fù)DSB，人工主導(dǎo)或干擾這個修復(fù)過程就可以把特定DNA序列進行刪除或者插入外源基因。

基因編輯技術(shù)的迭代：1996年，第一代代基因編輯技術(shù)，經(jīng)基因工程改造的鋅指核酸酶(ZFNs)被設(shè)計出來，開啟人工改造生命體的旅程。2009年，第二代基因編輯技術(shù)類轉(zhuǎn)錄激活因子效應(yīng)物核酸酶(TALENs)誕生。但前兩代技術(shù)構(gòu)建周期長，步驟繁瑣，難以進行高通量基因編輯，極大限制了其推廣應(yīng)用。直到2012年，CRISPR技術(shù)橫空出世，與ZFNs和TALENs技術(shù)相比,CRISPR/Cas9的設(shè)計要簡單得多,而且成本很低,對于相同的靶點,CRISPR/Cas9有相當(dāng)甚至更好的靶向效率。

CRISPR/Cas9：實現(xiàn)基因編輯能力的重大飛躍。作為第三代基因編輯技術(shù)，相比前兩代，其優(yōu)勢明顯：1）構(gòu)建簡單方便快捷,適用于任何分子生物實驗室;2）用于基因組的點突變編輯優(yōu)于ZFN或TALEN;3）CRISPR/Cas9精確的切口酶活性用于基因治療安全性高于ZFN或TZLEN。根據(jù)頭豹研究數(shù)據(jù)，2016-2018年，中國CRISPR/Cas9行業(yè)市場規(guī)模（按銷售額統(tǒng)計）從9.7億元人民幣增長至24.8億元人民幣，年復(fù)合增長率高達59.6%。

3.4  關(guān)鍵底層技術(shù)發(fā)展-- DNA組裝與測序

DNA組裝：技術(shù)相對成熟，低成本、自動化、一體化是未來發(fā)展方向。受到技術(shù)的限制，DNA片段從頭合成的長度有限，更長基因或基因組有賴于通過核苷酸片段的酶促組裝或體內(nèi)組裝獲得，通常使用的寡核苷酸組裝方法有兩種：連接酶組裝法（ligase chain reaction, LCR）和聚合酶組裝法（polymerase cycling assembly, PCA）。使用短初始片段組裝染色體或基因組長度DNA所需的分層組裝次數(shù)較多，過程中所需的克隆挑選和測序等質(zhì)控成本也會相應(yīng)增多，具有低成本、自動化和一體化特性的微流控組裝體系將成為寡核苷酸體外合成和組裝整合平臺開發(fā)的方向。

DNA測序：測序技術(shù)不斷迭代，測序成本、長度、速度均得到指數(shù)級提升。DNA序列決定了DNA分子中核苷酸排列順序。大規(guī)?；蚪M測序工作可以提供有關(guān)自然界生物的信息，幫助合成生物學(xué)家從中構(gòu)建生物元件和裝置，同時測序可以驗證制造的系統(tǒng)是否符合預(yù)期以及快速、廉價和可靠的測序可以促進所合成的生命系統(tǒng)的快速檢測和鑒定。DNA測序技術(shù)在過去幾十年間得到了快速的發(fā)展，從最初的Sanger測序發(fā)展到四代納米孔測序，基因測序成本也由2001年每基因組的接近1億美元下降至2021年的0.006美元。隨著技術(shù)的迭代，讀長長度、測序速度等都有了質(zhì)的飛躍。  

04、與人工智能結(jié)合加速研發(fā)各環(huán)節(jié)  

隨著合成生物學(xué)的發(fā)展，對于人工智能相關(guān)技術(shù)的需求將逐漸提升，當(dāng)前，人工智能已在原件工程、基因線路、代謝工程、基因組工程中廣泛應(yīng)用，將合成生物各個環(huán)節(jié)的工作效率大大提升，成本明顯降低，成功縮短研發(fā)周期并擴大研發(fā)可能。

元件工程：人工智能技術(shù)可改善生物元件的鑒定和功能注釋效率，加快天然生物元件優(yōu)化速度，為人類從頭設(shè)計基因原件、蛋白質(zhì)元件提供可能。例：利用生成對抗網(wǎng)絡(luò)設(shè)計功能蛋白序列、在大腸桿菌中設(shè)計啟動子。

基因線路：基因線路通常需要進行多次、長時間的調(diào)試才能正常運行，且無法確定其穩(wěn)定性和對底盤細胞的其他影響。而計算機仿真策略可確定設(shè)計出來的線路可以執(zhí)行哪些任務(wù)，并通過修改參數(shù)以實現(xiàn)所需的功能。例：利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)設(shè)計基因線路

代謝工程：傳統(tǒng)的設(shè)計從海量信息中找到合適的改造靶點非常困難。人工智能的集成建模方法有助于在代謝網(wǎng)絡(luò)建模時兼顧動力學(xué)、調(diào)節(jié)作用、替代模型結(jié)構(gòu)和參數(shù)集合等因素。同時人工智能可以參與到自動化DBLT平臺的構(gòu)建。例：集成機器人平臺——BioAutoMata用于DBTL循環(huán)優(yōu)化番茄紅素的生物合成途徑。

基因組工程：人工智能在基因組編輯、合成，微生物組或群落的設(shè)計均能發(fā)揮輔助作用。例：利用貝葉斯計算等方法自動設(shè)計合成微生物群落。  

05、合成生物應(yīng)用場景豐富，下游空間廣闊

5.1  生命健康領(lǐng)域

合成生物學(xué)在醫(yī)療健康領(lǐng)域的應(yīng)用廣泛，包括創(chuàng)新治療療法（細胞免疫療法、RNA藥物、微生態(tài)療法、基因編輯相關(guān)應(yīng)用）、體外檢測、醫(yī)療耗材、藥物成分生產(chǎn)和制藥用酶等諸多方向。合成生物學(xué)在醫(yī)療健康多個細分領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。不僅可以通過設(shè)計全新的細胞內(nèi)代謝途徑，使醫(yī)藥產(chǎn)品能夠通過微生物細胞利用廉價糖類等原料進行合成，還可以根據(jù)不同的疾病和致病機制，進行人工設(shè)計、構(gòu)建適宜的治療性基因回路，在載體的協(xié)助下植入人體，通過糾正機體有功能缺陷的回路，實現(xiàn)治療疾病的目的。  

5.2  化學(xué)品、材料和能源

合成生物學(xué)在化工領(lǐng)域的應(yīng)用主要包含材料和化學(xué)品、化工用酶、生物燃料等方向，例如，生物可降解塑料、生物燃料（生物柴油、燃料乙醇）等；合成生物學(xué)可優(yōu)化化學(xué)品和材料的生產(chǎn)能力與效率。

隨著合成生物學(xué)快速發(fā)展，對細胞代謝和調(diào)控認知的深入以及技術(shù)手段的進步，使得優(yōu)化改造、從頭設(shè)計合成高效生產(chǎn)菌種成為可能，可再生化學(xué)品與聚合材料的生產(chǎn)能力與效率大大提升，與此同時可大幅減少原材料和能源消耗，大幅降低生產(chǎn)成本。

材料領(lǐng)域相關(guān)公司產(chǎn)品：耐用生物膜：Zymergen開發(fā)了一種透明的生物膜，這種生物膜薄、柔韌、耐用，可用于在智能手機、電視屏幕和皮膚等多種表面?zhèn)鬏斢|摸。智能包裝：Infarm創(chuàng)造了一種可在物體周圍折疊的可再生塑料。Earthpac利用馬鈴薯加工廢水中的淀粉生產(chǎn)可生物降解的餐具和托盤。

合成生物的能源應(yīng)用：以農(nóng)林廢物資源、城市有機垃圾資源，合成氣和CO2等為原料，利用人工設(shè)計的合成生物生產(chǎn)獲得的不同產(chǎn)品類型的能源產(chǎn)品。合成生物能源包括生物乙醇、生物柴油、高級醇等生物液體燃料、生物沼氣(甲烷)、生物氫氣及生物電等。目前全球至少有60多個國家開始推行生物能源，其中巴西、美國、歐盟貢獻了全球消費量的84%。  

5.3  農(nóng)業(yè)領(lǐng)域

合成生物學(xué)在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用主要涉及作物增產(chǎn)、蟲害防治、動物飼料及作物改良等方向，例如，利用微生物固氮來幫助作物增產(chǎn)，通過生物發(fā)酵生產(chǎn)蛋白質(zhì)為牲畜提供蛋白飼料，利用基因編輯技術(shù)改良作物等。

1）農(nóng)業(yè)產(chǎn)量主要受限于光捕獲效率、生物量積累效率和收獲指數(shù)等。目前,植物的光捕獲率已接近最大理論值,且大幅度提高收獲指數(shù)已無可能。但合成生物可以通過提高光合碳同化效率如提高Rubisco酶活性、引入碳濃縮機制和減少碳損耗,以及提高光能利用效率等提高農(nóng)業(yè)產(chǎn)量。

2）合成生物可以通過構(gòu)建人工高效固氮體系為農(nóng)作物提供氮源,從而部分替代或大幅度減少化學(xué)氮肥的使用，減輕水體富營養(yǎng)化和大氣污染等問題。

3）植物合成生物學(xué)可以通過改造現(xiàn)有代謝途徑或者從頭合成新的人工代謝途徑對作物進行改良或者獲得新的代謝產(chǎn)物，提高作物營養(yǎng)價值，規(guī)模化生產(chǎn)天然產(chǎn)物。相關(guān)公司產(chǎn)品：Pivot Bio研發(fā)出了針對玉米作物的微生物固氮產(chǎn)品，促使特定的微生物在作物根部釋放氮，以滿足作物日常氮需求。

5.4  食品領(lǐng)域

合成生物學(xué)在食品領(lǐng)域的應(yīng)用包含肉類和乳制品、飲品、食品安全、調(diào)味劑和添加劑等多個方向。

合成生物學(xué)可以通過使用程序化的單克隆細胞工廠、工程微生物群落或無細胞生物合成平臺來改善食品生產(chǎn)。這有利于擺脫傳統(tǒng)農(nóng)牧業(yè)的弊端，同時提高資源轉(zhuǎn)化效率。世界資源研究所分析，到2050年，相比2010年糧食缺口高達56%。牛奶和肉類的需求將更大。

合成肉類：合成肉包括植物蛋白生產(chǎn)的植物肉、動物細胞培養(yǎng)的養(yǎng)殖肉以及其他可持續(xù)蛋白生產(chǎn)的肉類類似物（如藻類和真菌蛋白質(zhì)）。植物肉利用大豆、小麥、豌豆等合成。養(yǎng)殖肉又稱體外肉，通過將動物的胚胎干細胞或肌肉組織在生物反應(yīng)器中增殖，然后用支架或微載體獲得特定的肌纖維和大塊組織。  

無動物生物工程奶：使用大腸桿菌或酵母細胞工廠培養(yǎng)牛奶的主要成分，乳清蛋白、酪蛋白等，然后將純化的蛋白與水、脂肪以及其他成分（低聚糖、維生素等）混合即可制成合成牛奶。  

食品添加劑：用細胞工廠生產(chǎn)取代傳統(tǒng)的植物提取甜味劑等。

06、合成生物學(xué)的優(yōu)勢

合成生物將對廣泛的領(lǐng)域產(chǎn)生重大的經(jīng)濟影響。根據(jù)麥肯錫的分析，預(yù)計在2030-2040年，合成生物學(xué)每年帶來的經(jīng)濟影響將達到1.8至3.6萬億美元，到2025年，合成生物學(xué)與生物制造的經(jīng)濟影響將達到1000億美元，同時生物制造的產(chǎn)品可以覆蓋60%化學(xué)制造的產(chǎn)品，并在繼續(xù)拓展邊界。而應(yīng)用最清晰的醫(yī)療健康領(lǐng)域每年受到的直接經(jīng)濟影響在未來20年內(nèi)達到0.5至1.2萬億美元。而在這堆經(jīng)濟數(shù)字的背后，是碳中和背景下節(jié)能減排的實際需求、生物技術(shù)的發(fā)展帶來的制造升級、政策與資金引導(dǎo)誘發(fā)的產(chǎn)業(yè)革命。

合成生物制造是一種具有潛力的綠色生產(chǎn)方式，隨著全球變暖及各國碳中和的提出，合成生物制造無疑成為潛在的最優(yōu)解之一。合成生物制造可以降低工業(yè)過程能耗、物耗，減少廢物排放與空氣、水及土壤污染，以及大幅度降低生產(chǎn)成本，提升產(chǎn)業(yè)競爭力。根據(jù)創(chuàng)新和高技術(shù)發(fā)展司報告，和石化路線相比，生物制造產(chǎn)品平均節(jié)能減排30%-50%，未來潛力將達到50%-70%，以基礎(chǔ)化學(xué)品1，3-丙二醇合成生物制造為例，與石油路線相比，生物法制造的CO2減排63%，原料成本下降37%，能耗減少30%。在全球和國家倡導(dǎo)”碳中和”的背景下，合成生物學(xué)無疑提供了非常好的解決方案，2014年世界經(jīng)濟合作與發(fā)展組織（OECD）發(fā)布《合成生物學(xué)政策新議題》報告，預(yù)測未來將有35%的化學(xué)品和其他工業(yè)產(chǎn)品可能涉及生物制造，世界自然基金會（WWF）估測到2030年，工業(yè)生物技術(shù)每年將可降低10億~25億噸CO2排放。  

以基因合成、編輯為代表的合成生物學(xué)在過去20年間有了快速的發(fā)展，支撐產(chǎn)業(yè)迭代、升級。

合成生物學(xué)從概念向產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)變，最主要在于底層技術(shù)的創(chuàng)新，基因合成從傳統(tǒng)的小片段化學(xué)合成發(fā)展到第四代酶促合成技術(shù)，合成片段的長度和效率逐步提升；基因編輯經(jīng)歷了從ZFN→TALEN→CRISPR/Cas9技術(shù)的升級，基因編輯效率和準確度都有了極大的提升。從Webof Science每年發(fā)表的合成生物學(xué)領(lǐng)域相關(guān)論文數(shù)量來看，2000年，領(lǐng)域內(nèi)發(fā)表的論文數(shù)量為809篇，2022年達到了17456篇，增長超過20倍；從專利情況看，每年申請的合成生物學(xué)相關(guān)專利也由2004年的59項增長到2022年2899項，增長了48倍。同時，隨著多組學(xué)的出現(xiàn)，從遺傳物質(zhì)DNA到最終轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物蛋白質(zhì)，功能解析越來越清楚，分子間相互作用網(wǎng)絡(luò)也更加明晰，促進了合成生物學(xué)DBTL研發(fā)模式的發(fā)展，合成生物學(xué)處于冉冉上升期。  

生物鑄造廠模式的出現(xiàn)，給合成生物學(xué)產(chǎn)品開發(fā)和數(shù)據(jù)積累提供了優(yōu)質(zhì)的研發(fā)平臺。

生物鑄造廠是以自然界已有的自然物質(zhì)或合成物質(zhì)為基礎(chǔ)，構(gòu)建基于生物體的新型制造平臺，將生物設(shè)計、研發(fā)、制造過程變成工程設(shè)計問題，通過對自然生物的操縱來獲取原創(chuàng)性新材料、新器件、新系統(tǒng)和新平臺，實現(xiàn)高價值材料和設(shè)備的“按需設(shè)計與生產(chǎn)”，實現(xiàn)生物元器件和生物制造平臺的模塊化標準化設(shè)計，推動生物制造平臺質(zhì)的突破。以Ginkgo bioworks為代表的合成生物學(xué)平臺型公司建立了相對成熟的生物鑄造廠商業(yè)模式，通過將DNA編輯、合成、插入，細胞水平測試，強化數(shù)據(jù)分析能力，并將數(shù)據(jù)科學(xué)應(yīng)用到下一次測試中去，形成了研發(fā)閉環(huán)。生物鑄造廠規(guī)模效應(yīng)突出，以Ginkgo bioworks為例，在生物鑄造廠投入使用后，每年經(jīng)濟產(chǎn)出提升了3倍，而每個工作單元的平均支出卻能夠下降約50%。  

底層技術(shù)成本指數(shù)級下降，帶來下游合成生物學(xué)應(yīng)用爆發(fā)。

隨著生命科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用場景的拓寬，底層的基因合成與基因測序服務(wù)能力得到了極大的提升，價格上，基因測序與基因合成的成本下降速率明顯快于摩爾定律，2021年每Mb的基因合成成本約為0.006美元，而每個基因組的測序成本約為562美元，更低的成本使得這些技術(shù)大規(guī)模應(yīng)用成為了可能。  

精準發(fā)酵替代傳統(tǒng)發(fā)酵，成本下降帶來競爭優(yōu)勢。

隨著在發(fā)酵工程的發(fā)展，精準發(fā)酵逐漸成為合成生物學(xué)放大生產(chǎn)的主流，精準發(fā)酵通過對于發(fā)酵微生物進行基因修飾，已達到目標產(chǎn)物最高得率。精準發(fā)酵的優(yōu)勢在于1）目標產(chǎn)物相對可控；2）成本、能耗降低；3）污染降低。  

中國合成生物產(chǎn)業(yè)處于高速發(fā)展時期，國家持續(xù)出臺政策助力產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

從“十二五”，國家提出對生物制造技術(shù)的支持；到“十三五”，國家將合成生物技術(shù)列為引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)變革的顛覆性技術(shù)之一。此后國家出臺一系列政策支持合成生物的發(fā)展，“十四五”更是強調(diào)了對生物合成的應(yīng)用，在政策的大力支持下，合成生物產(chǎn)業(yè)也迎來了重要的發(fā)展機遇。

07、產(chǎn)業(yè)圖譜：產(chǎn)業(yè)生態(tài)鏈分析與代表公司

合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)包括菌株設(shè)計改造、工藝開發(fā)、工業(yè)化量產(chǎn)和終端產(chǎn)品的交付，分為大致的上、中、下游。  

上游是工具層，負責(zé)為該行業(yè)提供關(guān)鍵的底層技術(shù)和原料等，如DNA測序、DNA合成、基因編輯、細胞培養(yǎng)基以及菌株等，這類公司也被稱為技術(shù)賦能公司。中游是平臺層，提供技術(shù)賦能、構(gòu)建平臺型生物，涉及對生物系統(tǒng)和生物體進行設(shè)計、開發(fā)和改造等。

下游則是各類產(chǎn)品應(yīng)用型公司，覆蓋范圍廣泛，涉及醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)食品、化工能源和信息技術(shù)等領(lǐng)域應(yīng)用和產(chǎn)品落地。

根據(jù)商業(yè)模式，合成生物學(xué)相關(guān)公司主要分為兩類：一類是專注垂直化產(chǎn)品及專項技術(shù)突破，覆蓋所有關(guān)鍵環(huán)節(jié)的全產(chǎn)業(yè)鏈產(chǎn)品型公司，企業(yè)需要建立從研發(fā)到生產(chǎn)的全鏈條能力，直接向客戶交付終端的產(chǎn)品，因此選品是關(guān)鍵；另一類是底層技術(shù)驅(qū)動、專注于菌株設(shè)計和改造的平臺型服務(wù)公司，根據(jù)性能特點選擇應(yīng)用場景，交付的產(chǎn)品是菌株，由代工廠完成產(chǎn)品的生產(chǎn)。

7.1  技術(shù)賦能型公司

開發(fā)使能技術(shù)的公司為行業(yè)提供關(guān)鍵的產(chǎn)品，如DNA測序、DNA合成、基因編輯、生物信息學(xué)或細胞培養(yǎng)基產(chǎn)品。如Agilent、Twist、Illumina、華大。

7.2  平臺型公司

合成生物學(xué)的中游（平臺層）和下游（產(chǎn)品層）界限并不清晰，往往是一體的?！捌脚_型”企業(yè)通過軟件工程、生化工具、基因工程、自動化平臺、機器學(xué)習(xí)與數(shù)據(jù)科學(xué)、代碼庫等技術(shù)，打通“設(shè)計－構(gòu)建－測試－學(xué)習(xí)（DBTL）”的循環(huán)迭代，建立一個生物體設(shè)計與軟件開發(fā)的集成化平臺，獲得滿足需求性狀的微生物細胞工廠，實現(xiàn)從產(chǎn)品設(shè)計到微生物開發(fā)、最終規(guī)?；a(chǎn)的進程。這類公司容易獲得VC青睞。美國的Amyris、Ginkgo基因（高通量測序）、博雅輯因（基因編輯療法）、泓訊生物（DNA合成）等企業(yè)。

Bioworks和Zymergen，都通過建立生物鑄造廠來幫助將遺傳電路自動化裝到細胞中，實現(xiàn)工程化的海量試錯從而加速設(shè)計周期。如Ginkgo，通過自身的代碼庫（Codebase）完成菌株設(shè)計、編碼和修正，再通過鑄造廠自動化生產(chǎn)出滿足需求的微生物細胞，目前服務(wù)的客戶橫跨了食品、農(nóng)業(yè)、工業(yè)化學(xué)、醫(yī)藥等行業(yè)。

Synthego公司提供“全棧式”基因工程服務(wù)，利用機器學(xué)習(xí)、自動化和基因編輯構(gòu)建了全?；蚪M工程平臺。美國Benchling和英國Synthace以軟件產(chǎn)品為主體，更有效地設(shè)計和構(gòu)建自定義DNA序列。國內(nèi)的惠利生物依托酶計算設(shè)計平臺開發(fā)創(chuàng)新生物催化技術(shù)并實現(xiàn)商業(yè)化落地。當(dāng)然，也有平臺型公司在打造高通量、自動化的生物工程和篩選的同時，往下游延伸，或是與其他人合作共同開發(fā)，或是干脆自己下場來做終端產(chǎn)品，這類公司包括Amyris、Zymergen等，以及國內(nèi)Bota（恩和生物）、合曜生物等。

Amyris在過去十年內(nèi)逐漸完成從提供化工、醫(yī)藥制品原材料向生產(chǎn)高毛利消費品的轉(zhuǎn)型，預(yù)計到2025年，公司72%的收入都將來自下游消費品。恩和生物依托自動化技術(shù)平臺BotaFreeway，加速開發(fā)可替代傳統(tǒng)石油基的生物基產(chǎn)品。合曜生物搭建以獨特的非模式生物自動化改造技術(shù)為核心的三大技術(shù)平臺，并拓展了多條化妝品與創(chuàng)新食品原料管線。

7.3  產(chǎn)品應(yīng)用型公司

產(chǎn)品型公司打通了從生物構(gòu)造、發(fā)酵純化到產(chǎn)品改性的全產(chǎn)業(yè)鏈，側(cè)重規(guī)?；a(chǎn)，也就是發(fā)酵等后續(xù)環(huán)節(jié)，這類公司有明確的產(chǎn)品管線規(guī)劃，選品也更務(wù)實，力求能在短期內(nèi)做出上規(guī)模、有利潤的終端產(chǎn)品，涉及醫(yī)療健康、化工能源、食品飲料、農(nóng)業(yè)技術(shù)、信息技術(shù)等應(yīng)用領(lǐng)域。目前是國內(nèi)合成生物領(lǐng)域的主流商業(yè)模式，各家公司都擁有自己的“代表性產(chǎn)品”。

如凱賽生物的生物尼龍（生物基聚酰胺Polyamide）、華恒生物的丙氨酸（Alanine）、華熙生物的透明質(zhì)酸（Hyaluronic Acid），到金丹科技生產(chǎn)的聚乳酸（PLA）、再到藍晶微生物和微構(gòu)工場生產(chǎn)的聚羥基脂肪酸酯（PHA），都是合成生物領(lǐng)域打通從研發(fā)到產(chǎn)品全產(chǎn)業(yè)鏈的成功案例。

08、合成生物學(xué)未來可期

合成生物技術(shù)發(fā)展成為傳統(tǒng)技術(shù)的充分補充和替代，廣泛用于醫(yī)療、化工、食品、農(nóng)業(yè)、消費品等終端領(lǐng)域。在政策和技術(shù)的雙重驅(qū)動下，截至2021年底，全球合成生物學(xué)相關(guān)市場行業(yè)整體爆發(fā)式增長，市場規(guī)模達到736.93億美元，較2020年增長767.5%。中國合成生物學(xué)從基礎(chǔ)研究到產(chǎn)業(yè)發(fā)展進入了快車道，2021年市場規(guī)模約為64.16億美元，同比增長158.92%。

從細分市場來看，醫(yī)療、科研服務(wù)和化工行業(yè)是主要應(yīng)用領(lǐng)域。其中增長最明顯的是醫(yī)療領(lǐng)域，超過七成的藥物發(fā)現(xiàn)來自生物，2021年市場規(guī)模達到687.24億美元；其次是化工領(lǐng)域，合成生物學(xué)市場規(guī)模18.22億美元；科研服務(wù)領(lǐng)域合成生物學(xué)市場規(guī)模18.11億美元；農(nóng)業(yè)領(lǐng)域合成生物學(xué)市場規(guī)模為4.97億美元；食品領(lǐng)域合成生物學(xué)市場規(guī)模為5.08億美元；其他領(lǐng)域合成生物學(xué)市場規(guī)模為3.31億美元。

合成生物學(xué)將在未來10年內(nèi)對各個行業(yè)產(chǎn)生重要影響。隨著合成生物學(xué)的應(yīng)用，醫(yī)學(xué)、美容行業(yè)將在5年內(nèi)迎來一定的產(chǎn)品替代和/或工藝改進，紡織品、食品、農(nóng)業(yè)、化學(xué)品等各個行業(yè)也都將受到合成生物學(xué)技術(shù)進步帶來的影響。

合成生物學(xué)行業(yè)快速擴容，預(yù)計到2024年全球市場規(guī)模將達到189億美元。隨著應(yīng)用場景的增多和技術(shù)的改善，市場逐漸擴容，根據(jù)CB Insights的預(yù)測，2019年全球合成生物學(xué)市場規(guī)模約為 53億美元，到2024年將擴容至約189億美元，2019-2024 CAGR為28.8%，其中占比最高的為醫(yī)療健康細分應(yīng)用領(lǐng)域。

據(jù)麥肯錫預(yù)測，2030-2040年期間，合成生物學(xué)每年在醫(yī)療健康方面潛在影響將達到0.5至1.2萬億美元，最終有望解決全球疾病總負擔(dān)的45%。

從技術(shù)發(fā)展、政策、投融資等方面綜合來看，合成生物學(xué)正處于行業(yè)成長期，憑借其在各個領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用前景，未來有望推動生產(chǎn)制造升級，帶來新一輪產(chǎn)業(yè)革命。

參考資料： 

[1]Cameron DE, Bashor CJ, Collins JJ. A brief history of synthetic biology. Nat Rev Microbiol. 2014 May;12(5):381-90.

[2] Brooks SM, Alper HS. Applications, challenges, and needs for employing synthetic biology beyond the lab. Nat Commun. 2021 Mar 2;12(1):1390.

[3] Meng F, Ellis T. The second decade of synthetic biology: 2010-2020. Nat Commun. 2020 Oct 14;11(1):5174.

[4]東吳證券：合成生物學(xué)深度報告：合聚萬物，成致未來

[5]2022年中國合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)發(fā)展報告

[6]張先恩，中國合成生物學(xué)發(fā)展回顧與展望

[7]沉浮中的合成生物學(xué)三巨頭：壟斷、焦慮與隱憂

[8]中金合成生物學(xué)系列報告一：造物致知、造物致用  

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