在免疫反應(yīng)過(guò)程中，許多免疫細(xì)胞經(jīng)歷成熟而變成功能增強(qiáng)的細(xì)胞，從而使得它們能夠以特定方式對(duì)特定類型的病原體作出反應(yīng)。這被稱為“效應(yīng)性細(xì)胞分化 （effector cell differentiation） ”。TFH細(xì)胞 是近年發(fā)現(xiàn)的一類重要的效應(yīng)性T細(xì)胞。T FH 細(xì)胞的生理功能包括參與B細(xì)胞分化過(guò)程中的信息傳遞，協(xié)助激活B細(xì)胞，促進(jìn)生發(fā)中心的形成和免疫球蛋白的類別轉(zhuǎn)換，維持長(zhǎng)時(shí)間體液免疫應(yīng)答。T FH 細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的建立以及功能的完善非常重要，特別是針對(duì)感染疾病的體液免疫起決定性調(diào)節(jié)作用，同時(shí)在自身免疫和腫瘤發(fā)生等相關(guān)疾病中也扮演重要角色。雖然調(diào)控T FH 細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄因子已經(jīng)被免疫學(xué)家們廣泛研究和認(rèn)知，然而，參與T FH 細(xì)胞命運(yùn)維持的轉(zhuǎn)錄及翻譯后機(jī)制和代謝相關(guān)調(diào)控通路在T FH 細(xì)胞中的作用一直是領(lǐng)域內(nèi)的空白。2021年7月7日，美國(guó)圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院 遲洪波 教授團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊在線發(fā)表了題為： Metabolic control of TFH cells and humoral immunity by phosphatidylethanolamine 的研究論文。該研究鑒定了 磷脂酰乙醇胺  (phosphatidylethanolamine, PE)  合成通路為調(diào)控體液免疫應(yīng)答的新通路 。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，區(qū)別于其他效應(yīng)性CD4+T細(xì)胞 亞群，濾泡輔助性T細(xì)胞 （TFH） 細(xì)胞膜外葉上特異性的分布著一類有功能的磷脂—磷脂酰乙醇胺 。為鑒定調(diào)控T FH 細(xì)胞分化的代謝基因，研究人員在LCMV-Armstrong 病毒株誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答模型中建立了靶向3017個(gè)代謝關(guān)聯(lián)基因的體內(nèi)CRISPR-Cas9 篩選系統(tǒng)。篩選結(jié)果表明， 參與磷脂酰乙醇胺合成 （CDP-ethanolamine pathway） 的三個(gè)節(jié)點(diǎn)基因，Etnk1, Pcyt2和Selenoi都是T FH 細(xì)胞分化的正向調(diào)控因子。后續(xù)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明，CRISPR介導(dǎo)的Etnk1, Pcyt2和 Selenoi基因敲除能顯著抑制T FH 細(xì)胞分化，而且抑制程度與敲除TFH細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Bcl6敲除的效果相當(dāng)，這提示CDP-ethanolamine pathway是決定體內(nèi)T FH 細(xì)胞分化的主要通路。CDP-ethanolamine pathway為細(xì)胞內(nèi)的PE從頭合成途徑，與其平行的一條通路是CDP-choline pathway，負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)的PC (phosphatidylcholine) 的合成。另外PS （phosphatidylserine） 脫羧過(guò)程也可以產(chǎn)生PE。作者通過(guò)敲除CDP-choline pathway和PS脫羧途徑中的節(jié)點(diǎn)基因，發(fā)現(xiàn)CDP-choline pathway 和PS 脫羧途徑的阻斷并不影響T FH 細(xì)胞的體內(nèi)分化，從而確認(rèn)CDP-ethanolamine pathway特異性調(diào)控T FH 細(xì)胞分化。 研究者對(duì)不同免疫細(xì)胞進(jìn)行了Lipidomic （磷脂譜） 分析，發(fā)現(xiàn)相比于na?ve T 細(xì)胞 （初始T細(xì)胞） ，T FH 細(xì)胞的PE總量明顯升高且T FH 細(xì)胞具有更高的PE合成及降解速率。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，不同于na?ve和T H 1細(xì)胞 （能分泌IFN-γ的效應(yīng)性T細(xì)胞） ，在T FH 細(xì)胞分化的過(guò)程中，PE特異性的分布到小鼠T FH 細(xì)胞漿膜的外葉。由于在多數(shù)情況下，細(xì)胞內(nèi)PE主要分布于細(xì)胞膜的內(nèi)葉，PE在T FH 細(xì)胞的特殊定位進(jìn)一步驗(yàn)證了PE代謝在T FH 細(xì)胞中的關(guān)鍵作用。而且，通過(guò)對(duì)人的淋巴結(jié)和外周血的T FH 細(xì)胞亞群的分析，作者發(fā)現(xiàn)這一表型是進(jìn)化保守的，提示T FH 細(xì)胞的PE漿膜分布存在重要生理功能。機(jī)制上，研究者發(fā)現(xiàn)，雖然CDP-ethanolamine pathway阻斷后T FH 細(xì)胞分化顯著性降低，但是Bcl6的表達(dá)水平和表達(dá)量均沒(méi)有改變。轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析也進(jìn)一步證實(shí)了CDP-ethanolamine pathway的阻斷不影響B(tài)cl6調(diào)節(jié)的早期T FH 轉(zhuǎn)錄程序。這些都說(shuō)明了CDP-ethanolamine pathway的功能獨(dú)立于T FH 細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子Bcl6。隨后，研究者觀察到了T FH 細(xì)胞中特異表達(dá)的趨化因子受體CXCR5存在內(nèi)化和降解現(xiàn)象。同時(shí)通過(guò)多重實(shí)驗(yàn)手段，研究者發(fā)現(xiàn)CDP-ethanolamine pathway在T FH 細(xì)胞分化早期特異性的調(diào)控CXCR5的蛋白表達(dá)，進(jìn)而帶動(dòng)整個(gè)T FH 分化程序的變化。PE在T FH 細(xì)胞膜上和CXCR5相互作用并維持CXCR5的蛋白的穩(wěn)定性。阻斷CDP-ethanolamine pathway導(dǎo)致PE水平降低，CXCR5內(nèi)化和降解加速，同時(shí)導(dǎo)致其漿膜再循環(huán)顯著減少。 最后，研究者通過(guò)構(gòu)建T細(xì)胞特異的條件型敲除小鼠，再次證實(shí)了CDP-ethanolamine pathway的缺失顯著降低T FH 細(xì)胞的體內(nèi)分化，并減少淋巴組織生發(fā)中心面積和生發(fā)中心T細(xì)胞歸巢數(shù)量。在抗原免疫誘導(dǎo)的TFH細(xì)胞分化模型中，CDP-ethanolamine pathway的缺失嚴(yán)重降低了生發(fā)中心B細(xì)胞和抗體分泌漿細(xì)胞的分化，進(jìn)一步降低了抗原特異性抗體的分泌 （如IgG, IgA, 和IgM） ，從而大大削弱了機(jī)體應(yīng)有的體液免疫應(yīng)答。綜上，此項(xiàng)研究鑒定了調(diào)控T FH 細(xì)胞分化的新通路-CDP-ethanolamine pathway；闡明了從頭PE合成信號(hào)通過(guò)調(diào)控趨化因子受體CXCR5的定位和穩(wěn)定性從而決定T FH 細(xì)胞功能和體液免疫應(yīng)答強(qiáng)度；揭示了代謝途徑和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)對(duì)效應(yīng)性T細(xì)胞分化命運(yùn)的重要性。CDP-ethanolamine pathway 是T FH 細(xì)胞分化的正向調(diào)控元件，但CDP-choline pathway 和PS 脫羧途徑的阻斷并不影響T FH 細(xì)胞的分化，這又強(qiáng)調(diào)了CDP-ethanolamine pathway對(duì)T FH 細(xì)胞調(diào)節(jié)的特異性。PE特異性分布于T FH 細(xì)胞漿膜外葉和對(duì)CXCR5的穩(wěn)定性和定位的時(shí)空管理回答了領(lǐng)域內(nèi)的一個(gè)長(zhǎng)期備受關(guān)注的科學(xué)問(wèn)題，即T FH 細(xì)胞的趨化因子受體的動(dòng)態(tài)表達(dá)是如何被調(diào)控的。因此，這條代謝通路中的節(jié)點(diǎn)基因，如Etnk1，Pcyt2和Selenoi等非常有希望成為調(diào)控疫苗有效性和治療自身免疫病的新靶點(diǎn)。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03692-z

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Nature,體液,通路,應(yīng)答,調(diào)控,免疫,分化,因子

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