文章引用：田認(rèn), 陳鈾. 可降解材料在心血管介入治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 臨床醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 2022, 12(10): 9037-9043. 

1. 引言

介入治療是多種心血管疾病的重要治療方法，術(shù)中植入器械直接作用于病變處。理想的植入器械可簡化術(shù)前準(zhǔn)備、縮短愈合期。在醫(yī)療科技不斷進(jìn)步的背景下，器械材料也在不斷發(fā)展，其發(fā)展是由合理巧妙應(yīng)用現(xiàn)有材料及研發(fā)新材料共同推動的。其中，生物可降解材料的應(yīng)用，被視為心臟介入治療領(lǐng)域的又一里程碑式突破。就此，本文對可降解材料在心血管介入治療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行以下綜述。

與傳統(tǒng)支架相比，生物可降解支架(biodegradable scaffold, BRS)既可保留藥物洗脫支架(drug-eluting stent, DES)的理化優(yōu)勢，又可定期降解支架主體和藥物涂層，減少了長期植入金屬材料誘發(fā)血管壁炎癥反應(yīng)的可能。同時介入無植入，利于靶血管再次介入治療或行冠脈旁路移植術(shù)，后期影像學(xué)檢查亦不受影響 [1]。支架框架和藥物涂層共同組成可吸收分子材料，構(gòu)成BRS的核心。

2. 冠脈聚合物類BRS

聚合物作為生物材料引領(lǐng)著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，其中可降解聚合物有以下顯著優(yōu)勢：1) 不會引起持續(xù)的炎癥反應(yīng)；2) 降解曲線與其功能適配；3) 機(jī)械性能達(dá)到應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)；4) 其降解產(chǎn)物滿足無毒、可吸收或排泄的基本條件。該材料常用于修復(fù)和更換人體受損部位，可用于修復(fù)骨組織、矯形裝置、牙科應(yīng)用、心血管應(yīng)用及藥物輸送 [2]。其中聚乳酸是一種可生物降解的熱塑性聚合物，種類主要包括聚左旋乳酸(poly-L-lactic acid, PLLA)和聚乳酸–羥基乙酸共聚物(poly (lactic-co-glycolic acid), PLGA)，具有與宿主組織的生物相容性、疏水性和生物降解性，PLLA是BRS最常用的聚合物材料 [3]。PLLA為結(jié)晶型聚合物，通過水解酶將聚合物分解為可溶性單體，然后單體可轉(zhuǎn)化為丙酮酸并進(jìn)入三羧酸循環(huán)，生成水和二氧化碳后完全降解 [4]。聚合物經(jīng)靜電紡絲技術(shù)制成的組織工程支架，其超薄纖維直徑和較大表面積比、體積比的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，對傳遞生物分子、表達(dá)生物信號及調(diào)節(jié)組織再生等都非常有利 [5] [6]。

2.1. 依維莫司洗脫聚乳酸支架

2006年雅培公司研發(fā)了第一個用于人體的載藥依維莫司洗脫聚乳酸支架(bioresorbable vascular scaffold, BVS)，支架絲厚度為150 μm，骨架材料主要是PLLA。2009年3月，Patrick等人的研究結(jié)果顯示BVS支架植入2年后吸收良好，無管腔再狹窄和支架內(nèi)血栓形成 [7]，后BVS進(jìn)入臨床應(yīng)用。然而，2017年Ziad等 [8] 將ABSORB研究2年結(jié)果進(jìn)行薈萃分析，顯示其與依維莫司洗脫金屬支架相比，并不能改善血管張力，且可增加晚期管腔丟失，尤其是靶病變相關(guān)心肌梗死和支架血栓發(fā)生率顯著增加。后期ABSORB-III3年研究結(jié)論也未達(dá)到研究者預(yù)期 [9]。基于以上結(jié)果，引發(fā)了對BVS支架的一些質(zhì)疑，2017年9月，雅培公司宣布ABSORB BVS支架全球停售。

第一代生物可吸收支架結(jié)構(gòu)參數(shù)失當(dāng)是失敗的客觀原因。此后，在研及已投入臨床的可吸收支架的第一個改進(jìn)方向為在保持足夠支撐力的前提下優(yōu)化結(jié)構(gòu)參數(shù)，支架厚度由此逐漸變薄，從而避免了血液湍流的發(fā)生，第二個改進(jìn)方向是減少載藥量，促進(jìn)內(nèi)皮化均勻降解，以減少結(jié)構(gòu)脫垂。

2.2. 生物可吸收冠狀動脈雷帕霉素洗脫支架

NeoVas是由樂普公司研制的國產(chǎn)新型生物可降解支架，框架材料為PLLA，厚度170 um，寬度180 um [10]。Neovas隨機(jī)對照1年研究的隨訪結(jié)果顯示NeoVas支架的有效性和安全性均不劣于鈷鉻合金依維莫司洗脫支架(cobalt-chromium alloy everolimus eluting stent, CoCr-EES)，且NeoVas在OCT顯示的支架內(nèi)皮覆蓋、支架貼壁和血管修復(fù)等方面還優(yōu)于CoCr-EES [11]。隨后2019年在CIT大會公布3年臨床結(jié)局中不良心血管事件發(fā)生率均相似，無統(tǒng)計學(xué)差異 [12]。雖然該支架厚度未改善，但內(nèi)膜增生速度和內(nèi)皮覆蓋率更具合理性，進(jìn)而使晚期支架斷裂的發(fā)生率降低?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)論，2019年2月NeoVas支架獲國家藥監(jiān)局審批準(zhǔn)予上市，成為國內(nèi)首個上市的生物可降解支架。

2.3. 生物可吸收雷帕霉素靶向洗脫冠脈支架

由我國自主研發(fā)的第二代生物可降解支架Firesorb，框架結(jié)構(gòu)同樣也是PLLA，獨(dú)特前沿在于薄壁設(shè)計及低載藥量。在結(jié)構(gòu)參數(shù)方面有所優(yōu)化，支架厚度為100 um (2.5 mm/2.75mm)或125 um (3.0 mm/4.0mm)，薄壁可降低支架凸入管腔的程度，改善局部血流動力學(xué)狀態(tài)；采用靶向釋放單面載藥設(shè)計可提高藥物利用率，促進(jìn)內(nèi)皮愈合減少血栓形成。在FUTURE-I試驗中，對納入患者復(fù)查冠脈造影及OCT檢查，圖像均示隨著時間延長支架降解程度增加，未見任何支架貼壁不良，研究結(jié)果可見Firesorb支架治療簡單冠狀動脈病變安全、有效 [13]。隨后2021年宋雷等 [14] 公布了FUTURE-II研究1年結(jié)果，該研究通過對平均支架絲覆蓋厚度和術(shù)后即刻的支架壁突出率方面的數(shù)據(jù)相比較，均展示了Firesorb支架薄壁的有效性，且后期隨訪中無器械相關(guān)血栓事件發(fā)生。Firesorb已通過國家藥品監(jiān)督管理局的審查，現(xiàn)已進(jìn)入創(chuàng)新醫(yī)療器械的特別審批程序。

3. 冠脈金屬合金B(yǎng)RS

由于生物可降解材料具有多項優(yōu)勢，研究人員著眼于拓寬材料范圍，借此尋求性能更優(yōu)良的支架材料，因此需對現(xiàn)有的材料進(jìn)行改性或復(fù)合 [15]。鎂基、鐵基金屬由于具有良好的生物相容性和生物安全性，在人體環(huán)境中可無毒降解，金屬材料本身也具備足夠的力學(xué)性能，因此正逐漸受到人們的關(guān)注 [16]。

3.1. 鎂合金

作為人體內(nèi)所需的重要微量元素之一，鎂在醫(yī)用材料中占有舉足輕重的地位，在人體環(huán)境中可降解為中間產(chǎn)物Mg(OH)2及H2，最終被代謝吸收或被巨噬細(xì)胞吞噬 [17]。但純鎂在體內(nèi)的腐蝕速度較快，使支架過早喪失徑向支撐力而失效。就此科研人員提出一些方法，比如合金法，也就是加入一定比例的其他可降解合金元素，以及表面改性處理，在保持整體特性的同時改變合金表面的物相組成，或制備復(fù)合材料，經(jīng)過物理或化學(xué)等方法將其他不同性質(zhì)的材料進(jìn)行組合制成具有更好性能的新材料，進(jìn)而減緩腐蝕速率、提高機(jī)械強(qiáng)度及優(yōu)化生物相容性 [18]。

作為最早開始研發(fā)的金屬可降解支架，德國百多力公司的DREAMS系列支架以鎂離子金屬作為主體，可改進(jìn)機(jī)械性能；在表面覆蓋紫杉醇藥物涂層，可有效抑制內(nèi)膜增生，最終支架在血管內(nèi)完全降解。2010年該支架進(jìn)行首次人體植入，隨后2013年，Haude等 [19] 首次發(fā)表了對可降解鎂合金支架的應(yīng)用價值和潛力的相關(guān)研究，結(jié)果顯示術(shù)后12個月未出現(xiàn)心源性死亡和支架血栓等嚴(yán)重不良事件。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行整合后研發(fā)了表面載有雷帕霉素的第二代支架(DREAMS2.0)，其藥物涂層的抗增殖作用較強(qiáng)，可減少炎癥反應(yīng)。2016年Haude等 [20] 對植入患者進(jìn)行為期3年隨訪，通過將造影結(jié)果、臨床癥狀和藥物治療方案充分結(jié)合，最終得出隨訪過程中沒有發(fā)現(xiàn)可能或確定的支架血栓形成。2016年6月，DREAMS2.0獲得了CE認(rèn)證。目前，上海交通大學(xué)研究團(tuán)隊致力于研發(fā)生物相容性更好、強(qiáng)度更高、均勻腐蝕的新型高性能醫(yī)用鎂合金材料系列(JDBM)。2021年1月研究團(tuán)隊對可降解鎂合金骨釘用于人體安全性和有效性的臨床試驗進(jìn)行了公開報道，提升了我國骨科植入器械的技術(shù)水平，相信可以進(jìn)一步推動鎂合金支架的臨床應(yīng)用 [21]。

3.2. 鐵合金

鐵是生物體內(nèi)重要的微量元素，參與構(gòu)成血紅蛋白，肌紅蛋白及細(xì)胞色素等人體組分，而且參與多種代謝過程，可在人體內(nèi)降解為一系列含鐵化合物。純鐵的降解速率較慢，為滿足血管支架降解速率的要求，Hermawan等 [22] 最早進(jìn)行了利用合金化方法來提高純鐵腐蝕速率的研究，后期材料學(xué)者在合金化過程中通過選擇調(diào)整合金元素，對熱處理程序進(jìn)行調(diào)整，在保留延展性的基礎(chǔ)上研制出高強(qiáng)度新型鐵合金。鐵合金的可降解性及優(yōu)良的機(jī)械性能使其成為血管可降解支架的適宜材料。

鐵基可降解支架(iron-based biodegradable stent, IBS)是中國開發(fā)設(shè)計的全球唯一一款鐵基全降解金屬支架，該支架采用薄壁、小剖面設(shè)計，支架梁厚度70 um。支架骨架為含0.05%氮元素的鐵合金。使用氮化鐵，既可避免鐵質(zhì)生銹腐蝕，又可以提高支架強(qiáng)度。支架表面覆蓋由PDLLA和金屬鋅組成的涂層，可延遲支架主體降解時間，保證植入后早期支撐力 [23]。動物試驗通過建立小型豬冠脈支架植入模型，對IBS支架的安全性和有效性充分研究分析，最終得出IBS具有與鈷鉻依維莫司洗脫支架(cobalt chromium everolimus eluting stent, EES)相當(dāng)?shù)目刹僮餍?、中期療效和安全?[24]。2021年5月，先健公司生產(chǎn)的鐵基可降解支架已被FDA獲批，用于對嬰幼兒和青少年肺動脈狹窄患者的治療，且有望成為國內(nèi)首款上市的鐵基可降解支架，將適應(yīng)癥拓展至冠脈植入領(lǐng)域。

4. 生物可吸收封堵器

對于大部分先天性心臟病患者而言，封堵器介入治療是首選方案，目前應(yīng)用最廣泛的是鎳鈦合金封堵器，由于該金屬制品在體內(nèi)不可降解，永久植入后不利于伴發(fā)心律失?；颊吆笃谏漕l消融術(shù)等治療，同時還存在一些遠(yuǎn)期問題，比如穿孔、炎癥、鎳過敏及封堵器移位脫落等并發(fā)癥，其中最常見的為鎳離子過敏，2009年先天性心血管介入研究聯(lián)盟(CCISC)經(jīng)過隨訪發(fā)現(xiàn)患者在術(shù)后2小時~1月發(fā)生過敏反應(yīng)，主要表現(xiàn)為蕁麻疹、呼吸困難、發(fā)熱或心包積液 [25] [26]。此外，行外科修補(bǔ)的先心病患者，可發(fā)生房性快速性心律失常 [27]。生物可吸收封堵器可以消除這些安全隱患和不良反應(yīng)，同時可吸收材料具有可控適宜的降解速率和形狀記憶特點(diǎn)。

4.1. BioSTAR封堵器

生物膠原基質(zhì)來源于豬小腸粘膜下層，主要由I型膠原為主的脫細(xì)胞基質(zhì)，具有修復(fù)所必需的生物相容性和強(qiáng)度，并且可以被宿主組織重塑。1999年Abraham等 [28] 通過生物加工技術(shù)去除小腸粘膜層、肌層、漿膜層及非膠原成分，從而保存了膠原基質(zhì)的結(jié)構(gòu)完整性、細(xì)胞相容性、強(qiáng)度及可塑性，后將小腸膠原層壓材料在0.1%過乙酸中漂洗，利用真空密封和γ輻射進(jìn)行徹底滅菌。

BioSTAR封堵器是2003年由Christian Jux與美國波士頓NMT公司設(shè)計的第一代可吸收封堵器，于2006年應(yīng)用于臨床。該封堵器生物可吸收薄膜采用小腸膠原層，其厚度為150 um至200 um，后將該薄膜與鎳鈦合金框架相縫合，由于框架仍采用不銹鋼材料，此封堵器不可被完全吸收 [29]。2006年Mullen等 [30] 報道了BioSTAR封堵器I期臨床試驗結(jié)果示成功率尚可，在臨床應(yīng)用中可見該封堵器具備一定的安全性。2015年Happel等 [31] 對單中心試驗隨訪的34例病例置入失敗和術(shù)后早晚期并發(fā)癥進(jìn)行了報道：早期并發(fā)癥與其他封堵器大致相同，然而，金屬框架導(dǎo)致心臟穿孔、免疫特性依法心律失常及裝置脫落等一些晚期并發(fā)癥得到極大重視。因以上并發(fā)癥限制了其在臨床上的應(yīng)用，且因公司退出市場，目前該封堵器已不再生產(chǎn)。雖然封堵器本身存在金屬部分，未能實(shí)現(xiàn)完全降解，但該封堵器的設(shè)計理念是真正意義上的可降解封堵器，并將“生物可降解”引入封堵器領(lǐng)域，標(biāo)志從合金封堵器向可降解封堵器的巨大進(jìn)步。

4.2. 聚己內(nèi)酯雙傘封堵器

聚己內(nèi)酯(polycaprolactone, PCL)是一種半結(jié)晶體聚合物，屬于可再生資源，其具有形狀記憶的特性，柔軟性好，伸長率較高，是一種彈性非常好的生物材料 [32]。炎癥反應(yīng)和降解與組織再生不匹配的問題，主要由材料降解過快導(dǎo)致的，恰好PCL降解速率均勻適當(dāng)，既可解決以上問題的同時產(chǎn)物又可完全吸收。在一定條件下，PCL可與單體或其他聚合物發(fā)生共聚混合反應(yīng)，適當(dāng)性調(diào)整聚合物性能進(jìn)而產(chǎn)生理想的聚合物材料。PCL可采用生物粘附微球、電紡絲纖維或制孔劑產(chǎn)生多孔狀等技術(shù)發(fā)揮其可加工性 [33]。

雙傘封堵器(Double umbrell)是由新加坡理工大學(xué)研制的可完全降解房間隔缺損/卵圓孔未閉(ASD/PFO)封堵器。該封堵器左右心房的傘盤使用PCL制造，具有更好的錨定性，兩傘盤上的薄膜由聚己內(nèi)酯–丙交酯共聚物(polycaprolactone-lactide copolymer, PLC)制成 [34]。有研究人員 [35] 將封堵器置入動物模型中，術(shù)后1月隨訪通過超聲心動圖可見裝置位置良好且無分流。此外，該試驗還發(fā)現(xiàn)封堵位置欠佳出現(xiàn)漏隙殘留時，在缺損處有大量炎性細(xì)胞及肉芽組織聚集和血栓形成，出現(xiàn)此類病理征考慮以下2種原因：1) 兩傘間的連接處未達(dá)到預(yù)期彈性；2) 置于較厚隔膜處的封堵器，迫使張力增加產(chǎn)生創(chuàng)傷反應(yīng)。由此可知，此封堵器對材料彈性和輸送定位的要求是非常嚴(yán)格的。這款封堵器在維持心臟結(jié)構(gòu)完整和愈合過程中，能否完全降解需要長期的研究隨訪來驗證。

5. 展望

生物可降解材料在臨床醫(yī)學(xué)中廣泛應(yīng)用，特別是在心血管介入治療領(lǐng)域中的研發(fā)方興未艾，給介入治療揭開了全新篇章。隨著臨床研究不斷深入，以及材料科學(xué)快速發(fā)展，未來生物可降解材料的發(fā)展趨勢是對聚合物進(jìn)行功能和技術(shù)進(jìn)一步結(jié)合，適應(yīng)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的發(fā)展要求，研發(fā)新一代支架、封堵器、導(dǎo)管及組織修復(fù)材料等產(chǎn)品，探索瓣膜等組織器官的人工構(gòu)建，積極推動應(yīng)用生物3D打印技術(shù)和高端醫(yī)療器械產(chǎn)品國產(chǎn)化的進(jìn)程。但與此同時，也暴露出一些不可忽視的問題，如對不同的植入物術(shù)后采用不同的評價方式及對照對象，不利于植入物間的橫向比較及經(jīng)驗總結(jié)，也因之缺乏統(tǒng)一的評價標(biāo)準(zhǔn)?？傊?，可降解材料在心血管介入領(lǐng)域中的發(fā)展是可觀的，雖道阻且艱，相關(guān)問題必定會得以解決。

基金項目

國家自然科學(xué)基金(81860064)。

參考文獻(xiàn)

本文由“健康號”用戶上傳、授權(quán)發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場。“健康號”系信息發(fā)布平臺，僅提供信息存儲服務(wù)，如有轉(zhuǎn)載、侵權(quán)等任何問題，請聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關(guān)知識

可降解封堵器開啟心臟封堵治療新局面，“介入無植入”時代全面來臨
從心血管結(jié)局看降糖藥物治療的新進(jìn)展
生物材料在可恢復(fù)性醫(yī)療器械中的應(yīng)用研究
中醫(yī)藥防治心腦血管病研究獲進(jìn)展
微導(dǎo)管在介入手術(shù)中的作用
【綜述】移動健康管理在高血壓管理中的應(yīng)用進(jìn)展
傳統(tǒng)與現(xiàn)代的交融：中西醫(yī)結(jié)合在心腦血管病治療中的應(yīng)用
康復(fù)運(yùn)動在老年心血管疾病患者中的應(yīng)用進(jìn)展
縮合葡萄糖在心血管健康中的應(yīng)用
茶多酚治療心血管疾病的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

網(wǎng)址: 可降解材料在心血管介入治療中的應(yīng)用進(jìn)展 http://m.gysdgmq.cn/newsview1927736.html