四川大學(xué)華西醫(yī)院胃癌中心胡建昆教授團(tuán)隊于2023年5月13日在Signal Transduction and Targeted Therapy（影響因子38.104，JCR學(xué)科類別“BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY”297種期刊中排名第4位，“CELL BIOLOGY ”195種期刊中排名第6位）在線發(fā)表文章“Role of the gut microbiota in anticancer therapy: from molecular mechanisms to clinical applications”。 

本研究全面總結(jié)了胃腸道菌群微生物在癌癥的發(fā)生及發(fā)展中所起作用及相關(guān)機(jī)制，系統(tǒng)分析了當(dāng)前新興微生物療法與癌癥的外科手術(shù)、免疫治療、化學(xué)藥物治療及放射治療療效之間的關(guān)系，強(qiáng)調(diào)了微生物療法在胃癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤綜合性治療中的臨床應(yīng)用潛能，并針對目前癌癥微生物療法所面臨的挑戰(zhàn)提出了相應(yīng)的應(yīng)對辦法，為制定個體化、精準(zhǔn)化的癌癥綜合性治療策略提供思路。

人體微生物群表現(xiàn)出不同的豐富度和個體間成分的多樣性，對維持系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)和功能穩(wěn)定性具有重要意義。當(dāng)微生物群和人類宿主之間的平衡受到干擾時則會發(fā)生腸道生態(tài)失調(diào)，表現(xiàn)為分類組成、代謝產(chǎn)物和分泌囊泡的變化，這些都與包括癌癥在內(nèi)的廣泛疾病的生理紊亂有關(guān)?？偨Y(jié)相關(guān)的前沿研究，將分子機(jī)制與臨床工作聯(lián)系起來，闡明癌癥微生物療法在臨床轉(zhuǎn)化過程中所面臨的一系列挑戰(zhàn)和機(jī)遇，為未來的臨床研究指明方向。

首先，研究中總結(jié)了腸道微生物與各種癌癥之間的相互作用（圖1）。

圖1　腸道微生物與癌癥發(fā)生及發(fā)展之間的相互作用

腸道微生物通過多種不同模式與腫瘤產(chǎn)生相互作用，其中一種模式是接觸依賴性的相互作用，它主要發(fā)生在局部的黏膜表面，以及包括骨髓和胸腺的初級淋巴器官內(nèi)，和包括腸道相關(guān)淋巴組織、淋巴結(jié)、脾臟或腫瘤微環(huán)境的次級淋巴器官內(nèi)；另一種模式是存在于全身的接觸非依賴性相互作用，它主要通過循環(huán)中的微生物代謝產(chǎn)物和膜外囊泡發(fā)揮作用。

具體來說，接觸依賴性的相互作用：腸道微生物能夠在胃腸道黏膜表面與它直接相互作用，產(chǎn)生基因毒性效應(yīng)，促進(jìn)上皮細(xì)胞增生、細(xì)胞極性喪失以及腸上皮化生。腸道和腫瘤內(nèi)的微生物均可對腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生作用，具體機(jī)制包括：向T細(xì)胞呈遞微生物特異性抗原以發(fā)揮免疫刺激作用，或通過調(diào)節(jié)腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的平衡發(fā)揮免疫抑制作用；此外，微生物對腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)是指微生物分泌的代謝產(chǎn)物、膜外囊泡可能通過循環(huán)誘導(dǎo)一系列復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)作用。接觸非依賴性相互作用：微生物分泌的某些組分可以對腫瘤微環(huán)境內(nèi)的固有免疫反應(yīng)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，具體機(jī)制有：吸引和激活包括中性粒細(xì)胞在內(nèi)的固有免疫細(xì)胞，產(chǎn)生腫瘤壞死因子α和活性氧來對抗腫瘤的發(fā)生，并通過共刺激上述提及的T細(xì)胞來影響適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

其次，研究中總結(jié)了腸道和腫瘤微生物與癌癥之間作用的分子機(jī)制線索，將二者之間的相互作用歸納為致癌和抑癌作用，并在此基礎(chǔ)上探討了微生物療法對常規(guī)癌癥治療的意義。微生物在腸道中誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生和腫瘤抑制的機(jī)制（圖2a）歸納為：① 黏膜生態(tài)失調(diào)；② 異常信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；③ DNA損傷和誘導(dǎo)遺傳/表觀遺傳學(xué)改變；④ 免疫抑制。微生物在腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生和腫瘤抑制的機(jī)制（圖2b）：① 免疫增強(qiáng)；② 代謝物在抗癌活性中的調(diào)控。

圖2　微生物促瘤和抑瘤的相關(guān)機(jī)制  

最后，研究中重點介紹了當(dāng)前和新興的微生物療法在癌癥治療中的臨床應(yīng)用，包括益生菌療法（Probiotic Therapies）、糞便移植（Faecal Microbiota Transplantation）、以噬菌體為基礎(chǔ)的微生物療法（Bacteriophage-based Strategies）、基因工程菌療法等應(yīng)用于腫瘤免疫治療、化學(xué)藥物治療、放射治療、外科手術(shù)中的臨床試驗以及相關(guān)的分子機(jī)制（圖3）。盡管目前仍面臨許多挑戰(zhàn)，癌癥微生物療法對于制定個體化抗癌策略是非常具有潛力的，因此，在制定個體化、精準(zhǔn)化的癌癥綜合性治療策略時有必要探索微生物療法所發(fā)揮的作用。

圖3　微生物群影響癌癥治療效果的機(jī)制

專家點評

唐紅教授：腸道微生物領(lǐng)域研究是近年的熱點，影響甚廣，作為人類的“第二基因組”，其結(jié)構(gòu)、組成、狀態(tài)均與人類健康息息相關(guān)，比如“大名鼎鼎”的幽門螺旋桿菌，作為胃癌發(fā)生的重要危險因素，已被世界衛(wèi)生組織列為一號致癌因子。想要攻克癌癥，不僅要從腫瘤本身下手，還要想辦法改變腫瘤微環(huán)境，而腸道微生物既可以通過直接接觸作用影響腫瘤，也能夠通過代謝產(chǎn)物等間接參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及治療。胡建昆教授團(tuán)隊系統(tǒng)性地綜述了微生物顯著影響腫瘤發(fā)生和癌癥治療，證據(jù)令人信服。癌癥的微生物療法可能作為傳統(tǒng)腫瘤治療，如放射治療、化學(xué)藥物治療、免疫治療等的輔助方式，也具有作為標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的新型治療方式的潛能，為癌癥的精準(zhǔn)治療提供了新的方向。

唐紅，教授，博士生導(dǎo)師，國家杰出青年基金獲得者，四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心學(xué)科主任，生物治療國家重點實驗室感染性疾病研究室主任。中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師分會副會長，四川省醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)專業(yè)委員會主任委員，四川省國際醫(yī)學(xué)交流促進(jìn)會感染病分會會長，四川省醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師分會會長，四川省醫(yī)學(xué)會感染病專業(yè)委員會艾滋病學(xué)組組長。承擔(dān)國家杰出青年科學(xué)、“863”、“973”、“十一五”、“十二五”、“十三五”傳染病重大專項和自然科學(xué)基金課題30余項。獲四川省科技進(jìn)步一等獎、二等獎、三等獎各1項，中華醫(yī)學(xué)科技獎三等獎和四川省科技進(jìn)步二等獎各1項。發(fā)表論文200余篇，其中SCI論文150余篇。Virology J、《中華肝臟病雜志》等多本期刊編委。

作者投稿心得

Signal Transduction and Targeted Therapy是信號通路與靶向治療領(lǐng)域的國際頂級期刊，聚焦于人類重大疾?。òㄑ耗[瘤、實體腫瘤等）的最前沿進(jìn)展，包括基礎(chǔ)研究、臨床研究和綜述。因此Signal Transduction and Targeted Therapy是本研究投稿首選。期刊對文章內(nèi)容要求較為嚴(yán)格，要求對疾病發(fā)病過程中所有潛在的信號通路進(jìn)行深入闡述，并清楚整理各信號通路之間的相互影響；此外，還需要由發(fā)病機(jī)制拓展，清晰詳細(xì)地分析信號通路在治療疾病上有何突破，包括處于臨床前研究、臨床試驗等。期刊對論文的創(chuàng)新性要求高，對圖表和數(shù)據(jù)的質(zhì)量要求極高，同時要求寫作精煉。本研究于2022年10月投稿，期間經(jīng)歷兩輪送審后修改，于2023年3月正式接收，5月在線發(fā)表。4位審稿專家提出的意見和建議非常專業(yè)且犀利，一針見血地指出如何更好地把涵蓋眾多信號通路的機(jī)制歸納總結(jié)后呈現(xiàn)給讀者，如何系統(tǒng)性地總結(jié)和闡述目前已開展的、正在進(jìn)行的癌癥微生物療法相關(guān)臨床試驗，在修改過程中我們對本文主題有了更深刻認(rèn)識。

通信作者

胡建昆，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，四川大學(xué)華西醫(yī)院副院長。教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計劃獲得者，國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（863計劃）課題負(fù)責(zé)人，四川省“天府青城計劃”天府名醫(yī)，四川省學(xué)術(shù)及技術(shù)帶頭人，四川省衛(wèi)生健康委員會領(lǐng)軍人才。中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)鏡醫(yī)師分會副會長，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會微創(chuàng)外科醫(yī)師委員會第三屆委員會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)鏡醫(yī)師分會第一屆腹腔鏡專業(yè)委員會副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會第十八屆委員會胃腸外科學(xué)組委員，中國抗癌協(xié)會第六屆胃癌專業(yè)委員會常務(wù)委員，四川省醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會副會長，英國皇家外科學(xué)院Fellow（FRCS）、亞洲腹膜表面惡性腫瘤學(xué)組（APSMG）執(zhí)行委員會委員。獲國家科技進(jìn)步二等獎、四川省科技進(jìn)步一等獎、四川省科技進(jìn)步三等獎、四川省高等教育教學(xué)成果一等獎各1項、四川大學(xué)教學(xué)成果一等獎和二等獎各1項。主要從事胃癌規(guī)范化及微創(chuàng)化外科治療、食管胃結(jié)合部腺癌的綜合治療、胃癌多組學(xué)研究、胃癌耐藥機(jī)制研究、胃癌腫瘤干細(xì)胞研究、胃癌腫瘤微環(huán)境研究。牽頭編寫3部中國胃癌領(lǐng)域?qū)＜夜沧R：《中國腹腔鏡胃癌根治手術(shù)質(zhì)量控制專家共識（2017版）》、《中國腹腔鏡胃癌根治手術(shù)質(zhì)量控制專家共識（2022版）》、《食管胃結(jié)合部腺癌外科治療中國專家共識（2018年版）》，牽頭制定中國腹腔鏡技術(shù)考核與評價標(biāo)準(zhǔn)（CLSTA）。發(fā)表SCI收錄論文190余篇，SCI他引4 000+ 次。

共同通信作者

楊昆，主任醫(yī)師、教授，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師，四川大學(xué)華西醫(yī)院胃癌中心主任。第十三批四川省學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人后備人選、第十三批四川省衛(wèi)生健康委員會學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人后備人選、國家醫(yī)學(xué)考試中心模擬虛擬技術(shù)考核專家工作組委員、俄羅斯聯(lián)邦巴什科爾托斯坦共和國外科醫(yī)師協(xié)會榮譽委員、四川省腫瘤學(xué)會胃癌專業(yè)委員會主任委員、四川省抗癌協(xié)會腹膜腫瘤專業(yè)委員會副主任委員、四川省國際醫(yī)學(xué)交流促進(jìn)會消化道腫瘤專業(yè)委員會副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)鏡醫(yī)師分會腹腔鏡青年醫(yī)師委員會副主任委員、中國抗癌協(xié)會胃癌專業(yè)委員會等多項學(xué)術(shù)任職。主持國家自然科學(xué)基金面上項目、青年基金等項目10余項。獲四川省科學(xué)技術(shù)進(jìn)步三等獎、中國中青年醫(yī)師胃癌手術(shù)視頻大賽陽光長城獎、四川大學(xué)教學(xué)成果二等獎各1項。師從胡建昆教授，主要從事胃癌基礎(chǔ)與臨床研究，有10余年的胃腸外科臨床工作經(jīng)驗，曾赴韓國、日本等地學(xué)習(xí)胃癌外科治療，擅長胃腸道腫瘤尤其胃癌、賁門癌等的診治及微創(chuàng)治療。近年來圍繞胃癌發(fā)病機(jī)制、食管胃結(jié)合部腺癌發(fā)病特點、胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及清掃、以及胃癌微創(chuàng)化和規(guī)范化手術(shù)治療等多層次、多角度進(jìn)行“基礎(chǔ)-臨床”研究。以通訊/第一作者發(fā)表論文60余篇，其中SCI論文40余篇，最高影響因子43.6。副主編專著1本，參編專著4本（含Springer出版社胃癌專著1本）。

共同第一作者

趙林勇，四川大學(xué)華西醫(yī)院胃癌中心住院醫(yī)師，四川大學(xué)副教授、碩士研究生導(dǎo)師，牛津大學(xué)博后訪問學(xué)者。主持國家自然科學(xué)基金、國家博士后基金等課題7項。師從胡建昆教授，主要從事以外科手術(shù)為主的胃癌綜合性治療和胃癌的臨床基礎(chǔ)整合研究，以第一作者在STTT、Protein Cell、Nat Commun等期刊發(fā)表SCI論文30余篇。曾受邀赴澳大利亞、日本、巴西、韓國、捷克等地交流或胃癌國際學(xué)術(shù)會議并作口頭報道。

共同第一作者

梅嘉鑫，四川大學(xué)華西醫(yī)院胃癌中心碩士研究生。師從胡建昆教授，本科就讀于南昌大學(xué)，主要從事胃癌的基礎(chǔ)研究，目前主攻胃癌相關(guān)的微生物研究。在Signal Transduction and Targeted Therapy發(fā)表論文1篇。

團(tuán)隊簡介

四川大學(xué)華西醫(yī)院胃癌中心

2022年7月1日，四川大學(xué)華西醫(yī)院胃癌外科專業(yè)組和胃癌內(nèi)科專業(yè)組聯(lián)合，放療科、消化內(nèi)科（內(nèi)鏡）、病理科、放射科、超聲科等相關(guān)學(xué)科共同支撐，成立了胃癌中心（下簡稱“中心”）。中心現(xiàn)為國家重點學(xué)科、國家衛(wèi)生健康委員會臨床重點?？?、我國消化外科疑難疾病診治中心、中國醫(yī)師協(xié)會腹腔鏡外科醫(yī)師培訓(xùn)學(xué)院所在地、中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會外科學(xué)組組長單位、全國消化腫瘤MDT培訓(xùn)示范中心、國家第一批腫瘤（消化系統(tǒng)）多學(xué)科診療試點單位。

胃癌規(guī)范化/微創(chuàng)化外科治療和綜合治療：每年完成胃癌手術(shù)約1 000臺，將華西醫(yī)院胃癌根治術(shù)患者5年生存率從48%提高至63%。團(tuán)隊積極創(chuàng)新胃癌外科診療技術(shù)，創(chuàng)立“順向式模塊化腹腔鏡胃癌根治術(shù)”，創(chuàng)建“胃癌新輔助治療大體組織反應(yīng)評級體系（華西標(biāo)準(zhǔn)）”，提出胃癌腹腔鏡探查“華西四步法”操作規(guī)范。牽頭編寫《中國腹腔鏡胃癌根治手術(shù)質(zhì)量控制專家共識（2017版）》、《中國腹腔鏡胃癌根治手術(shù)質(zhì)量控制專家共識（2022版）》、《食管胃結(jié)合部腺癌外科治療中國專家共識（2018年版）》，牽頭制定中國腹腔鏡技術(shù)考核與評價標(biāo)準(zhǔn)（CLSTA）。牽頭開展多項全國多中心臨床研究，包括正在開展的“局部進(jìn)展期胃癌新輔助化療后腹腔鏡遠(yuǎn)端胃癌D2根治術(shù)的可行性與安全性分析：前瞻性多中心臨床試驗(CLASS-03a)”。

胃癌基礎(chǔ)與臨床研究：同時捕獲胃癌患者組織來源和外周血來源的胃癌腫瘤干細(xì)胞并鑒定其特征性標(biāo)志物，建立了人體組織來源的胃癌干細(xì)胞培養(yǎng)、鑒定技術(shù)體系，并比較了胃癌組織干細(xì)胞和循環(huán)腫瘤干細(xì)胞生物學(xué)特征的差異（Cell Res，2012；J Cancer Res Clin，2017）；發(fā)現(xiàn)預(yù)測胃印戒細(xì)胞癌化學(xué)藥物治療敏感性的特征性融合基因，有助于個體化、精準(zhǔn)化制定胃印戒細(xì)胞癌患者圍術(shù)期化學(xué)藥物治療方案的臨床決策（Nat Commun，2018）；在國際上報道數(shù)據(jù)完整、跨越25年的中國大宗食管胃結(jié)合部腺癌的發(fā)病情況，為我國食管胃結(jié)合部腺癌的流行病學(xué)研究和外科治療策略研究提供重要證據(jù)支撐（Ann Surg，2016）。

腫瘤內(nèi)科胃癌亞?？蒲芯浚禾幱趪鴥?nèi)領(lǐng)先地位，承擔(dān)和完成了多項胃癌相關(guān)全國多中心的新藥臨床試驗項目，包括“比較AK104聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱（XELOX）方案與安慰劑聯(lián)合XELOX方案作為一線治療不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌的有效性與安全性的隨機(jī)、雙盲、多中心、Ⅲ期臨床研究” “曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇/卡培他濱一線治療HER2陽性的不可切除晚期胃癌的臨床研究”“卡巴他賽注射液用于經(jīng)二線以上治療進(jìn)展的、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者的多中心、開放、單臂Ⅰb臨床研究” 等多項Ⅰ期、Ⅲ期研究。較大地提高了胃癌內(nèi)科治療的療效。

中心研究成果在Cell Res、Nat Commun、Am J Gastroenterol、Ann Surg、JAMA Surg等期刊發(fā)表SCI論文180余篇，被韓國《胃癌治療指南（2018版）》、美國《胃食管腺癌HER2檢測和臨床決策指南》、意大利《胃及食管胃結(jié)合部腫瘤指南》、加拿大《胃癌分期與手術(shù)臨床實踐指南》、俄羅斯《胃癌臨床診療教程》等15項國內(nèi)外胃癌相關(guān)指南、專家共識、教材、臨床治療決策引用。

中心承擔(dān)國家“863”計劃、國家自然科學(xué)基金面上項目、青年基金項目、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計劃等科研項目50余項，累計科研經(jīng)費3 000余萬元。獲國家科技進(jìn)步二等獎、四川省科技進(jìn)步一等獎和三等獎、四川省高等教育教學(xué)成果一等獎、四川大學(xué)教學(xué)成果一等獎和二等獎等多項獎項。

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編輯：蒲素清

排版：張洪雪

寄語

四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院/華西醫(yī)院院長 李為民

早在1980年，當(dāng)時的四川醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院精神科劉協(xié)和教授在British Journal of Psychiatry上發(fā)表題為“Mental-health Work in Sichuan”的論文，開啟四川大學(xué)華西醫(yī)院SCI論文發(fā)表之先河。2001年5月，華西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院更名為四川大學(xué)華西醫(yī)院。此后，我院SCI論文發(fā)表數(shù)量逐年增長，2018年我院師生以第一作者身份發(fā)表SCI論文達(dá)到1504篇。2018年3月，四川大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)學(xué)科領(lǐng)域首次排名進(jìn)入前1‰行列，根據(jù)被引頻次排序，排名世界第411位，國內(nèi)第8位。2014~2018年期間，我院師生以第一作者身份發(fā)表在頂級期刊（Nature、Science、Cell、NEJM、JAMA、Lancet）和學(xué)科排名前5%期刊的論文達(dá)308篇。經(jīng)過近20年的發(fā)展，四川大學(xué)華西醫(yī)院通過建制度、搭平臺、聚人才走出了一條具有自身特色的科研創(chuàng)新之路。

為了進(jìn)一步提升學(xué)科影響力，醫(yī)院科技部牽頭啟動“大刊論文解讀”項目。一為促進(jìn)研究成果傳播、轉(zhuǎn)化與應(yīng)用，提升華西研究的影響力；二為介紹研究在選題、設(shè)計、實施、分析、報告、投稿中的體會，促進(jìn)全院師生提升研究能力，更多發(fā)表高水平論文；三為介紹研究團(tuán)隊、學(xué)科，促進(jìn)院內(nèi)外廣泛的交流與合作。

該項目首期精選了我院師生2016~2018年期間發(fā)表在學(xué)科排名前5%期刊的論文，邀請作者團(tuán)隊進(jìn)行解讀，同時邀請國內(nèi)外同行專家進(jìn)行點評，挖掘研究的背景和意義、方法的創(chuàng)新與特色、成果的應(yīng)用和轉(zhuǎn)化價值。通過醫(yī)院門戶網(wǎng)站、“華西微家”、期刊社門戶網(wǎng)站和“華西醫(yī)學(xué)時間”公眾號發(fā)布，并在《華西醫(yī)學(xué)》雜志開辟專欄刊載優(yōu)秀論文的深度解讀。后期，還將通過組織學(xué)術(shù)沙龍、論壇等形式搭建面對面交流的平臺，促進(jìn)學(xué)術(shù)交流與學(xué)科交叉融合。

希望通過以上舉措提升我院臨床創(chuàng)新能力，特別是臨床研究水平和加快轉(zhuǎn)化應(yīng)用，推進(jìn)世界一流學(xué)科的建設(shè)步伐，更好應(yīng)對國家經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展的新需求和人民群眾對醫(yī)療健康服務(wù)的新需要。

本文轉(zhuǎn)自公眾號華西醫(yī)學(xué)時間

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治療針孔僅1mm，生活質(zhì)量更高！華西泌尿外科用不可逆電穿孔技術(shù)治療前列腺癌！

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