撰文 | nagashi

編輯 | 王多魚

排版 | 水成文

癌癥因其復(fù)雜性和難治性，一直是醫(yī)學(xué)界的一道難以跨越的天塹。癌癥的發(fā)生與許多因素相關(guān)，從分子生物學(xué)的角度來看，腫瘤的發(fā)生發(fā)展都涉及轉(zhuǎn)錄組和翻譯組的改變，但與轉(zhuǎn)錄控制不同，翻譯控制在癌癥中的研究較少。

值得注意的是，轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA）豐度的增加和氨基酸偶聯(lián)通常會(huì)促進(jìn)腫瘤發(fā)生的增加。

近日，美國(guó)洛克菲勒大學(xué)和加州大學(xué)舊金山分校的研究人員在 Nature Cell Biology 期刊發(fā)表了題為：Leucyl-tRNA synthetase is a tumour suppressor in breast cancer and regulates codon-dependent translation dynamics 的研究論文。

這項(xiàng)研究表明，在乳腺癌中，亮氨酰tRNA合成酶（LARS）是一種重要的抑癌因子，LARS缺失或表達(dá)下調(diào)會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

癌細(xì)胞的翻譯組變化主要體現(xiàn)在蛋白質(zhì)合成活性的整體增加和特定mRNA的選擇性翻譯，這些mRNA編碼的蛋白質(zhì)涉及細(xì)胞增殖、遷移、生存、轉(zhuǎn)化、血管生成和惡性進(jìn)展的其他生理驅(qū)動(dòng)因素。

這些翻譯組變化又與mRNA翻譯因子的過表達(dá)相關(guān)。令人驚訝的是，在這些因子中，有一些是進(jìn)化上最保守的蛋白質(zhì)合成因子——氨酰-tRNA合成酶（ARSs），它將氨基酸與它們各自的tRNA配對(duì)生成氨酰-tRNA，隨后通過延伸因子傳遞到核糖體進(jìn)行肽鏈合成。因此，ARSs在翻譯中起著至關(guān)重要的作用。

氨酰-tRNA合成酶（ARSs）催化氨酰-tRNA的合成

近年來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)某些ARSs除了生成氨酰-tRNA之外，還在促進(jìn)血管生成、炎癥和腫瘤發(fā)生等方面發(fā)揮著重要作用。這刺激了新治療藥物的實(shí)驗(yàn)性開發(fā)，包括小分子藥物，可以抑制癌癥治療中的某些ARS。

在這項(xiàng)最新研究中，研究?團(tuán)隊(duì)描述了一種全新的、ARS促進(jìn)腫瘤發(fā)生的機(jī)制：一種特定的tRNA合成酶，即亮氨酸-tRNA合成酶（LARS）的活性有助于細(xì)胞轉(zhuǎn)化的早期程序，并對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要的抑制作用。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過查詢美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）的癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫，比較正常和乳腺癌的mRNA表達(dá)水平，來確定人類乳腺癌中所有20個(gè)tRNA合成酶的mRNA表達(dá)水平。他們驚奇地發(fā)現(xiàn)，在三陰性乳腺癌（TNBC）細(xì)胞系和病人樣本中，4種ARSs（LARS、KARS、 QARS和DARS）的表達(dá)量下降，而其余16種ARSs的表達(dá)增加。

在三陰性乳腺癌中，4種ARSs（LARS、KARS、 QARS和DARS）的表達(dá)量下降

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究了這四種ARSs是否作為腫瘤抑制因子發(fā)揮作用。研究團(tuán)隊(duì)首先證明，在這4種ARSs中，LARS在人乳腺癌和小鼠乳腺癌細(xì)胞株和腫瘤發(fā)展期間顯示出最一致的下調(diào)。不僅如此，研究人員還構(gòu)建了LARS缺失的乳腺癌小鼠模型（MMTV-PyMT），結(jié)果表明，LARS的減少導(dǎo)致腫瘤數(shù)量和負(fù)擔(dān)顯著增加。

為了確定LARS的腫瘤抑制作用是否源于其合成酶活性，研究團(tuán)隊(duì)從LARS缺失的MMTV-PyMT小鼠中生成了Cre陽性的類器官，證明野生型LARS表達(dá)可以挽救腫瘤抑制表型。此外，缺乏亮氨酸結(jié)合能力的LARS突變體（F50A/Y52A）或缺乏催化位點(diǎn)活性的LARS突變體（K716A/K719A）的表達(dá)并不能挽救腫瘤抑制表型。

野生型LARS可抑制腫瘤的發(fā)生和增殖

亮氨酸具有多種密碼子，鑒于只有具有催化活性的LARS才能抑制腫瘤生長(zhǎng)，作者研究了LARS腫瘤抑制是否涉及特定亮氨酸-tRNA水平的改變。研究結(jié)果顯示，隨著LARS耗竭，tRNA-LeuCAG的減少最為顯著。

隨著LARS耗竭，tRNA-LeuCAG的減少最為顯著

接下來，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了全基因組研究，他們發(fā)現(xiàn)LARS表達(dá)下調(diào)主要導(dǎo)致Leu-CUC和Leu-CUG密碼子密度較高的mRNA翻譯量減少，而這些mRNA編碼的蛋白中就有兩種腫瘤抑制蛋白——EMP3（編碼上皮膜蛋白3）和GGT5（編碼γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶5），它們的缺失促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)。

LARS表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致腫瘤抑制蛋白EMP3和GGT5的減少

總而言之，這項(xiàng)研究揭示了一種乳腺癌發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制——亮氨酰-tRNA合成酶（LARS）的表達(dá)下調(diào)，將導(dǎo)致EMP3和GGT5等腫瘤抑制蛋白的減少，從而促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。

研究模式圖

當(dāng)然，這項(xiàng)研究提出了幾個(gè)重要的問題：

1）LARS在正常細(xì)胞和癌細(xì)胞中是如何調(diào)節(jié)的？

2）為什么LARS在乳腺癌中下調(diào)但是在腎癌、肺癌和其他器官癌癥中過表達(dá)呢？

3）核糖體在同源tRNA-LeuCAG密碼子停留時(shí)間的增加如何影響mRNA的選擇性翻譯？

這些過程和具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步的研究去發(fā)掘。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41556-022-00856-5

https://www.nature.com/articles/s41556-022-00863-6

本文由“健康號(hào)”用戶上傳、授權(quán)發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場(chǎng)。“健康號(hào)”系信息發(fā)布平臺(tái)，僅提供信息存儲(chǔ)服務(wù)，如有轉(zhuǎn)載、侵權(quán)等任何問題，請(qǐng)聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關(guān)知識(shí)

Nature子刊：亮氨酸t(yī)RNA合成酶是乳腺癌的腫瘤抑制因子
浙江大學(xué)張龍團(tuán)隊(duì)揭示乳酸感知與乳酸化修飾的分子機(jī)制
識(shí)別氨基酸的是氨酰trna酶
Nature Cancer：乳腺癌腦轉(zhuǎn)移依賴于脂肪酸合成
轉(zhuǎn)運(yùn)RNA與氨酰tRNA合成酶
氨酰tRNA的結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)
精氨酰tRNA合成酶抗體
Nature子刊：這種常見的維生素，竟促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)，減少攝入可抑制癌癥
Nature 子刊重磅！抗衰老藥物或能抑制腫瘤微環(huán)境
華夏源細(xì)胞免疫存儲(chǔ)：Nature子刊維生素B5或會(huì)促進(jìn)乳腺癌生長(zhǎng)？！

網(wǎng)址: Nature子刊：亮氨酸t(yī)RNA合成酶是乳腺癌的腫瘤抑制因子 http://m.gysdgmq.cn/newsview1889986.html