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近日，沈少明、陳國(guó)強(qiáng)、蘇冰課題組合作，在國(guó)際著名期刊《細(xì)胞代謝》（Cell Metabolism）上在線發(fā)表了題為《The tRNA-GCN2-FBXO22 axis-mediated mTOR ubiquitination senses amino acid insufficiency》的研究論文，首次發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)各種氨基酸濃度的改變可以統(tǒng)一地通過mTOR泛素化來被細(xì)胞感知，進(jìn)一步解釋了mTORC1廣泛感知所有氨基酸濃度波動(dòng)的原理。

細(xì)胞如何感知胞內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，尤其是氨基酸的變化及其響應(yīng)的分子機(jī)制一直是生命醫(yī)學(xué)研究的重要問題之一。盡管過去三十多年的研究已經(jīng)確立了哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mTORC1，由mTOR、RAPTOR和mLST8組成的復(fù)合體）作為最關(guān)鍵的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)感受器，在細(xì)胞生命活動(dòng)調(diào)控中發(fā)揮重要作用且其信號(hào)異常與癌癥、肥胖、糖尿病和神經(jīng)退行性疾病以及衰老過程密切相關(guān)，但細(xì)胞對(duì)氨基酸的感知機(jī)制仍然不夠清晰，尤其是目前大部分氨基酸是如何被感知并沒有統(tǒng)一的模型來解釋。在已有的模型中認(rèn)為部分氨基酸（精氨酸，亮氨酸）能夠直接結(jié)合其特定感應(yīng)器（sensor）并通過GATOR2-GATOR1-KICSTOR-Rag GTPase通路傳遞給mTORC1。但其它氨基酸調(diào)控mTORC1的分子機(jī)制，尤其是細(xì)胞是否存在普遍感應(yīng)氨基酸的機(jī)制仍然不清楚。

據(jù)了解，每一種氨基酸均有其對(duì)應(yīng)的tRNA，在其相應(yīng)氨基酸充足的條件下，被氨酰tRNA合成酶催化形成氨酰tRNA。如果氨基酸缺失，非氨酰化的tRNA（uncharged tRNA）將累積，并快速激活GCN2激酶。活化的GCN2直接磷酸化位于FBXO22核定位信號(hào)鄰位的T127位點(diǎn)，導(dǎo)致FBXO22滯留于細(xì)胞漿與mTOR作用，誘導(dǎo)mTOR K2066位點(diǎn)的K27泛素化。K2066位于mTOR的FRB結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域與RAPTOR和mLST8組成mTORC1的底物識(shí)別口袋。mTORC1的經(jīng)典抑制劑雷帕霉素（rapamycin）就是通過結(jié)合于FRB結(jié)構(gòu)域并占據(jù)該口袋，阻礙底物的募集，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)mTORC1活性的抑制。通過分子對(duì)接（molecular docking），他們發(fā)現(xiàn)mTOR泛素化發(fā)揮了類似于rapamycin的作用，并用實(shí)驗(yàn)證明mTOR泛素化阻礙了mTORC1對(duì)底物的識(shí)別，從而發(fā)生活性抑制。

研究團(tuán)隊(duì)將細(xì)胞培養(yǎng)液中的氨基酸逐一剔除，發(fā)現(xiàn)任一類型氨基酸的缺失均可引起mTOR發(fā)生泛素化，并且mTOR泛素化介導(dǎo)了多種類型氨基酸缺失情況下mTORC1的活性抑制。在此基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)氨基酸饑餓引起mTOR泛素化這一現(xiàn)象在小鼠體內(nèi)同樣存在，并且通過構(gòu)建mTOR-K2066基因突變小鼠，證明該通路在感應(yīng)膳食中氨基酸不足的過程中發(fā)揮重要作用。

這項(xiàng)工作首次揭示了mTORC1可以普遍感應(yīng)氨基酸變化的新通路和機(jī)制。區(qū)別于已知的亮氨酸、精氨酸等少數(shù)氨基酸依賴于特定感應(yīng)器被mTORC1感應(yīng)的模型，該研究創(chuàng)新性地提出各種類型氨基酸缺失均可通過uncharged tRNA-GCN2-FBXO22軸引起的mTOR泛素化被mTORC1感應(yīng)。這一普適性氨基酸感應(yīng)通路的發(fā)現(xiàn)，為mTORC1感應(yīng)細(xì)胞內(nèi)氨基酸水平以精細(xì)調(diào)控生命活動(dòng)提供了新的視角，為藥物和食物療法治療mTORC1失調(diào)相關(guān)疾病提供了新的可能。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)系博士后葛夢(mèng)凱和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院衰老與組織修復(fù)研究院博士后張鋮為本文共同第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院衰老與組織修復(fù)研究院研究員沈少明，中國(guó)科學(xué)院院士、腫瘤系統(tǒng)醫(yī)學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、海南醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)陳國(guó)強(qiáng)及上海市免疫學(xué)研究所所長(zhǎng)蘇冰為本文共同通訊作者。該項(xiàng)工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)青項(xiàng)目、重點(diǎn)項(xiàng)目和創(chuàng)新群體項(xiàng)目，科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)科學(xué)創(chuàng)新基金及上海市科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃等的支持與資助。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.10.016

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