在過去十年中，肺癌死亡率降低，一個(gè)原因是免疫療法的進(jìn)展。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）改變了晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療格局，最近多項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了 ICI 用于可切除 NSCLC 患者新輔助、輔助和圍手術(shù)期治療的安全性和有效性。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)含鉑雙藥化療之后輔助阿替利珠單抗、新輔助納武利尤單抗和含鉑雙藥化療、含鉑雙藥化療之后輔助帕博利珠單抗，以及新輔助/輔助帕博利珠單抗用于可切除 NSCLC，還有其他藥物或適應(yīng)癥也可能即將獲批。在短短幾年內(nèi)，新的數(shù)據(jù)、批準(zhǔn)和新興的研究結(jié)果正在極大地改變公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療。盡管取得了這些進(jìn)展，但這些治療的最佳應(yīng)用并不完全明確。本文總結(jié)了免疫治療的生物學(xué)原理和有關(guān)圍手術(shù)期 ICIs 的重要臨床試驗(yàn)。還進(jìn)一步概述了爭(zhēng)議和未來方向，以更好地指導(dǎo) NSCLC 患者的個(gè)體化治療。

研究背景

肺癌仍然是癌癥死亡的主要原因。據(jù)估計(jì)，2024 年，美國(guó)每天將有 340 人死于肺癌，幾乎是癌癥相關(guān)死亡率排名第二的結(jié)直腸癌死亡人數(shù)的 2.5 倍。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的 85%，20-25% 的診斷為 NSCLC 的患者為可切除疾病。然而，手術(shù)切除僅提供較小的生存獲益。術(shù)后鉑類化療在過去二十年中一直是早期 NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC），但復(fù)發(fā)和死亡很常見。與單獨(dú)手術(shù)相比，術(shù)前或術(shù)后化療僅將 5 年總生存率（OS）提高了約 5%。大約 68% 的 IB 期患者存活 5 年。對(duì)于 IIIB 期疾病患者，這一比例下降到 26%，提示存在重大未滿足的醫(yī)療需求。因此，迫切需要有效的療法。

隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的引入，腫瘤治療的范圍擴(kuò)大了，在多個(gè)領(lǐng)域?qū)е驴焖傺葑兊闹委煾窬帧Ｔ谶^去五年中，ICI 的廣泛應(yīng)用極大地改變了晚期和轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的治療范式。受到成功的鼓舞，探索這些方式在可切除 NSCLC 中的潛力獲得大量關(guān)注。出現(xiàn)了許多相關(guān)的臨床試驗(yàn)，顯示早期 NSCLC 患者的病理緩解和生存結(jié)局有所改善。FDA 基于關(guān)鍵臨床試驗(yàn)（包括 IMpower010、CheckMate816、PEARLS/KEYNOTE-091 和 KEYNOTE-671）批準(zhǔn)了四種治療方案，鞏固了靶向 PD-1 和 PD-L1 的 ICI 作為早期 NSCLC 患者標(biāo)準(zhǔn)療法的使用，無論是在新輔助（術(shù)前）、輔助（術(shù)后）還是新輔助和輔助治療中給藥。ICI 目前已被納入 NSCLC 圍手術(shù)期 SOC，目的是治愈策略。這些改變的治療范式為長(zhǎng)期面臨挑戰(zhàn)的可切除 NSCLC 領(lǐng)域帶來了重大突破。

本綜述總結(jié)了 ICIs 的生物學(xué)原理，并全面概述了可切除早期 NSCLC 圍手術(shù)期 ICIs 相關(guān)臨床試驗(yàn)。此外，討論了值得未來研究的當(dāng)前有爭(zhēng)議的問題，例如患者選擇標(biāo)準(zhǔn)、新輔助 ICI 后輔助 ICI 的必要性、最佳治療持續(xù)時(shí)間和給藥間隔、生物標(biāo)志物的作用以及 OS 的適當(dāng)替代終點(diǎn)的選擇。

免疫治療的生物學(xué)原理

輔助治療

隨著機(jī)制證據(jù)的積累，手術(shù)切除原發(fā)腫瘤似乎會(huì)破壞宿主的免疫系統(tǒng)，包括先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。手術(shù)后持續(xù)數(shù)天至數(shù)周的"免疫抑制窗口"使隱匿性腫瘤得以生長(zhǎng)并逃避免疫系統(tǒng)。理想情況下，手術(shù)后應(yīng)給予 ICIs 輔助治療。這種方法可以抵消術(shù)后微環(huán)境的免疫抑制作用，增強(qiáng)對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，靶向手術(shù)過程中可能釋放到循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤細(xì)胞，最終消除微小殘留?。∕RD）。在這種情況下，ICIs 也可以與輔助化療聯(lián)合使用。后者破壞腫瘤細(xì)胞，從而改變新抗原暴露的模式并增強(qiáng) ICIs 的抗腫瘤功效。

新輔助治療

整個(gè)腫瘤的存在促進(jìn)更廣泛的 CD8+ T 細(xì)胞的激活，術(shù)前利用 ICI 可以增強(qiáng)對(duì)腫瘤抗原的免疫反應(yīng)，從而為根除微轉(zhuǎn)移性疾病和消除手術(shù)過程中釋放到循環(huán)系統(tǒng)中的活腫瘤細(xì)胞提供了機(jī)會(huì)。此外，ICIs新輔助治療可以評(píng)估病理緩解情況，可能提示生存獲益，并有助于制定未來的治療方法。與輔助治療相比，新輔助 ICI 具有更高的治療啟動(dòng)率和更好的患者依從性的優(yōu)勢(shì)。

新輔助免疫治療

一系列臨床研究深入研究了不同的新輔助免疫治療方案，包括 ICI 單藥治療和 ICI 與化療、其他免疫調(diào)節(jié)藥物、放化療或抗血管生成聯(lián)合治療。其中，新輔助化療+免疫療法已在多項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)中顯示出成功。

ICI單藥新輔助治療

CheckMate159 是一項(xiàng)開創(chuàng)性臨床研究，旨在評(píng)估新輔助 ICI 治療的安全性和可行性，該研究對(duì) 21 例可切除的 I-IIIA 期 NSCLC 患者在手術(shù)前給予兩個(gè)周期的納武利尤單抗。新輔助納武利尤單抗未導(dǎo)致手術(shù)延遲，從第 2 劑到手術(shù)的中位間隔為 18 天。其副作用是可接受的，1 例患者發(fā)生 3 級(jí)或以上的治療相關(guān)不良事件。主要病理緩解（MPR）（定義為切除的原發(fā)性腫瘤中殘留活腫瘤細(xì)胞占 ≤10%）率為 45%，病理完全緩解（pCR）率為 10%。此外，新輔助納武利尤單抗的添加通過 CD8 陽性/PD-1 陽性免疫細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤浸潤(rùn)。MPR 與腫瘤突變負(fù)荷（TMB）較高、腫瘤和外周血之間共同的 T 細(xì)胞克隆的頻率較高以及 T 細(xì)胞群的克隆性較高有關(guān)。隨訪 63 個(gè)月后，最終臨床結(jié)果顯示 5 年無復(fù)發(fā)生存率（RFS）和總生存率（OS）分別為 60% 和 80%，這是迄今為止抗 PD-1 新輔助治療最長(zhǎng)的隨訪數(shù)據(jù)。MPR 和治療前 PD-L1 陽性（TPS ≥ 1%）似乎都與較好的 RFS 相關(guān)。隨后進(jìn)行了多項(xiàng)使用抗 PD-1 和抗 PD-L1 抗體作為新輔助單藥治療的 II 期試驗(yàn)?？偟膩碚f，這些試驗(yàn)表明，手術(shù)前短暫的新輔助 ICI 治療方案產(chǎn)生的 MPR 率為 14% 至 45%，pCR 率為 7% 至 11%（表 1）。

表1

新輔助ICI聯(lián)合化療

將 ICI 納入新輔助治療來提高化療療效非常有前景，特別是考慮到轉(zhuǎn)移性 NSCLC 研究中證實(shí)的協(xié)同效應(yīng)。

據(jù)我們所知，CheckMate-816 研究是首個(gè) NSCLC 新輔助免疫治療 III 期研究。共有 358 例可切除 IB-IIIA 期 NSCLC 患者被隨機(jī)分配接受納武利尤單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療或僅含鉑雙藥化療，治療三個(gè)周期后進(jìn)行根治性切除。兩個(gè)共同主要終點(diǎn)均已達(dá)到：納武利尤單抗聯(lián)合化療的中位 EFS 為 31.6 個(gè)月，而僅化療為 20.8 個(gè)月（HR 0.63，97.38% CI 0.43-0.91；P = 0.005），pCR 率分別為 24.0% 和 2.2%（比值比 13.94，99% CI 3.49-55.75；P < 0.001）。此外，發(fā)現(xiàn) pCR 和 EFS 之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。在 IIIA 期疾病vs IB 期或 II 期疾病，PD-L1 ≥ 1% vs. PD-L1 < 1%，以及接受卡鉑vs順鉑治療的患者中觀察到納武利尤單抗的獲益較多。兩組中 ctDNA 清除的患者似乎都比 ctDNA 未清除的患者實(shí)現(xiàn)了更長(zhǎng)的 EFS 和更高的 pCR。在新輔助化療中加入納武利尤單抗相比單獨(dú)化療未導(dǎo)致 3-4 級(jí) TRAE 的發(fā)生率更高（33.5% vs 36.9%）或根治性手術(shù)取消（15.6% vs 20.7%）。分別有 20.8% 和 17.8% 的患者手術(shù)延遲。鑒于這些結(jié)局，F(xiàn)DA于2022年3月4日批準(zhǔn)納武利尤單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療用于可切除NSCLC的新輔助治療。根據(jù) 3 年更新，聯(lián)合治療顯示出持續(xù)的 EFS 優(yōu)勢(shì)（中位 NR vs. 21.1 個(gè)月；HR 0.68，95% CI 0.49-0.93）和 OS 獲益（中位 NR vs. NR；HR 0.62，95% CI 0.36-1.05；P = 0.0124）。在接受手術(shù)的患者中觀察到納武利尤單抗組的 EFS 獲益較大，無論手術(shù)類型或切除范圍如何。新輔助納武利尤單抗聯(lián)合化療也為未手術(shù)的患者帶來更大的臨床獲益。在更新的 4 年分析中，與單獨(dú)化療相比，使用納武利尤單抗的新輔助化療+免疫治療方法繼續(xù)改善 EFS（中位 43.8 個(gè)月 vs. 18.4 個(gè)月；HR 0.66，95% CI 0.49-0.90）和 OS（中位 NR vs. NR；HR 0.71，98.36% CI 0.47-1.07；P = 0.0451）。一項(xiàng)對(duì)生物標(biāo)志物的探索性分析顯示，高基線4基因（CD8A、CD274、STAT-1、LAG-3）炎癥特征評(píng)分可能與EFS較優(yōu)有關(guān)（中位NR vs. NR；HR 0.65，95% CI 0.30-1.39），并且納武利尤單抗組獲得 pCR 的可能性更大。而在化療組中，高分 vs 低分患者未達(dá)到 EFS 的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。另一項(xiàng)對(duì) CheckMate 816 的分析顯示，與僅新輔助化療相比，新輔助納武利尤單抗+伊匹木單抗具有潛在的臨床益處和可控的安全性。此外，在幾項(xiàng) II 期試驗(yàn)中（包括 LungMate 002、TD-FOREKNOW 和 neoSCORE），新輔助化療+免疫療法實(shí)現(xiàn)了更高的病理緩解率和長(zhǎng)期生存率（表 2）。目前，缺乏關(guān)于新輔助免疫治療vs免疫聯(lián)合化療有效性的頭對(duì)頭比較。CTONG1804 試驗(yàn)基于 PD-L1 表達(dá)評(píng)估了新輔助納武利尤單抗單藥治療和納武利尤單抗聯(lián)合化療在可切除臨床 IIA-IIIB 期 SCLC 中的臨床療效，MPR 為 50.0%（26/52），pCR 為 25.0%（13/52）。即使在 PD-L1 表達(dá) ≥50% 的患者中，新輔助納武利尤單抗的 MPR 率也顯著低于納武利尤單抗聯(lián)合化療（16.7% vs. 66.7%）。幾項(xiàng)研究顯示，單獨(dú)免疫療法治療 PD-L1 水平 ≥50% 的晚期 NSCLC 患者具有良好的療效，而與化療聯(lián)合并不能提高療效，反而會(huì)導(dǎo)致毒性增加，該結(jié)論似乎不適用于該試驗(yàn)的早期新輔助治療。

表2

新輔助ICI聯(lián)合其他療法

ICIs 聯(lián)合各種治療方式是研究的重點(diǎn)，因?yàn)橛锌赡艽龠M(jìn)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)。一系列早期研究探索了PD-(L)1抑制劑和靶向其他免疫檢查點(diǎn)的新型ICI藥物在新輔助治療中的應(yīng)用，包括聯(lián)合伊匹木單抗（抗CTLA-4抗體）、relatlimab（抗LAG-3抗體）、oleclumab（抗CD73抗體）、monalizumab（抗NKG2A抗體）或 danvatirsen（抗STAT3抗體）（表3）。其中一些方案顯示出協(xié)同治療效果，聯(lián)合治療組的患者具有更高的 MPR 率和相似的安全性。然而，后續(xù)還需要在大規(guī)模研究中進(jìn)行驗(yàn)證。評(píng)估新輔助 ICIs 加放化療策略的幾項(xiàng)試驗(yàn)也公布了積極的結(jié)局。SACTION-01 試驗(yàn)和 SAKK 16/18 研究顯示了該方法的可行性和安全性（表 4）。據(jù)報(bào)道，血管生成抑制劑會(huì)改變腫瘤免疫。在ICI中加入血管生成抑制劑的有效性和安全性已在兩項(xiàng)針對(duì)可切除NSCLC的單臂II期臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。

表3

表4

輔助免疫治療

據(jù)我們所知，在探索輔助 ICI 用于手術(shù)完全切除的 IB-IIIA 期 NSCLC 的 III 期研究中，IMpower010 是首個(gè)發(fā)表數(shù)據(jù)的研究。輔助鉑類化療是必要的。之后，1005 例患者被隨機(jī)分配接受輔助阿替利珠單抗或最佳支持治療（BSC）。在 PD-L1 表達(dá) ≥1% 的 II-IIIA 期人群亞組（中位 NE vs. 35.3 個(gè)月；HR 0.66，95% CI 0.50-0.88；P = 0.0039）和所有 II-IIIA 期患者（中位 42.3 vs. 35.3 個(gè)月；HR 0.79，95% CI 0.64-0.96；P = 0.020）中，與 BSC 相比，輔助阿替利珠單抗顯著改善了主要終點(diǎn) DFS。然而，在意向治療（ITT）人群（IB-IIIA 期）中，DFS 的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為 0.81，未超過統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性閾值。在一項(xiàng)探索性分析中，與PD-L1表達(dá)為1-49%的患者（HR 0.87，95% CI 0.60-1.26）相比，在PD-L1表達(dá)≥50%的患者（HR 0.43，95% CI 0.27-0.68）中觀察到阿替利珠單抗的DFS獲益，提示在PD-L1陽性個(gè)體中觀察到的優(yōu)勢(shì)可能主要源于PD-L1高表達(dá)的患者。目前沒有出現(xiàn)新的安全信號(hào)?；诜e極結(jié)果，F(xiàn)DA 于 2021 年 10 月批準(zhǔn)了阿替利珠單抗輔助治療用于 PD-L1 陽性 II-IIIA 期 NSCLC 患者切除術(shù)和鉑類化療之后。歐盟委員會(huì)將其批準(zhǔn)限制在 PD-L1 表達(dá) ≥50% 的患者。最初的預(yù)先設(shè)定的中期分析顯示，阿替利珠單抗在PD-L1表達(dá) ≥1% 的II-IIIA期亞組中顯示出OS較好的趨勢(shì)（HR 0.71，95% CI 0.49-1.03），主要影響源于PD-L1表達(dá)≥50%的II-IIIA期亞組（HR 0.43，95% CI 0.24-0.78）。而 ITT 人群的 OS 仍然不成熟。事后分析表明，各亞組的DFS保持一致，阿替利珠單抗較優(yōu)，無論KRAS狀態(tài)和腫瘤突變負(fù)荷（TMB）如何。在 mKRAS II-IIIA 期人群中，阿替利珠單抗的 DFS 獲益與 PD-L1 狀態(tài)無關(guān)。雖然基線 TMB 似乎具有預(yù)后意義，但根據(jù)該分析的 DFS，它不能預(yù)測(cè)阿替利珠單抗的治療效果。RNAseq 數(shù)據(jù)顯示，在 TGFβ CAF 高人群中，阿替利珠單抗治療的 DFS 優(yōu)于 BSC，無論組織學(xué)或 PD-L1 表達(dá)水平如何。在 TGFβ CAF 高和低人群中，DFS HR（95% CI）分別為 0.54（0.37， 0.80）和 0.94（0.63， 1.41），提示富含 TGFβ CAF 基因特征的患者從阿替利珠單抗治療中獲得更大的臨床益處。根據(jù)最近的研究結(jié)果，在亞洲人群中，對(duì)于 PD-L1 TC ≥1% 的 II-IIIA 期患者，阿替利珠單抗有優(yōu)于 BSC 的趨勢(shì)（HR 0.73，95% CI 0.28 -88），這與全球人群的結(jié)果一致。

KEYNOTE-091 是一項(xiàng) III 期試驗(yàn)，評(píng)估了在接受完全切除的 IB-IIIA 期患者中使用帕博利珠單抗輔助治療。輔助化療是允許的，但不是必要的，IB 期疾病考慮，II 期和 IIIA 期疾病強(qiáng)烈推薦。符合條件的參與者接受帕博利珠單抗或安慰劑。35.6 個(gè)月時(shí)的中期分析顯示了雙重主要終點(diǎn)。在總?cè)巳褐?，帕博利珠單抗輔助治療的 DFS 優(yōu)于安慰劑（53.6 個(gè)月vs 42.0 個(gè)月；HR 0.76，95% CI 0.63-0.91；P = 0.0014）。然而，與 IMpower 010 試驗(yàn)不同，在 PD-L1 TPS ≥ 50% 的人群中沒有觀察到顯著性（HR 0.82，95% CI 0.57-1.18；P = 0.14）。根據(jù)亞組分析，帕博利珠單抗對(duì)當(dāng)前吸煙者、EGFR 突變患者和非鱗狀組織學(xué)患者具有更大的益處。輔助化療患者（HR 0.73，95% CI 0.60-0.89）比非輔助化療患者（HR 1.25 ，95% CI 0.76-2.05）具有更高的 DFS 獲益。接受帕博利珠單抗和安慰劑的患者發(fā)生 3 級(jí)或更嚴(yán)重的不良事件，發(fā)生率分別為 34% 和 26%。根據(jù)主要療效結(jié)局指標(biāo)，F(xiàn)DA于2023年1月26日批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于IB-IIIA期NSCLC切除術(shù)和鉑類化療后的輔助治療，無論P(yáng)D-L1表達(dá)如何。在接受輔助化療的亞組中，受周期數(shù)和所用具體方案的影響，DFS HR 不同。值得注意的是，接受 3 至 4 個(gè)周期輔助化療的患者顯示出更大和更一致的獲益（HR 0.74，95% CI 0.61-0.91），接受卡鉑加長(zhǎng)春瑞濱治療的患者也是如此（HR 0.51，95% CI 0.31-0.83）。在最終的 DFS 分析中，在 ITT 人群中帕博利珠單抗輔助治療顯示出優(yōu)于安慰劑的持續(xù)改善（HR 0.81，95% CI 0.68-0.96），PD-L1 TPS ≥50% 的人群沒有顯著改善（HR 0.83，95% CI 0.59-1.16；P = 0.13）。另外，帕博利珠單抗輔助治療的安全性是可控的。

鑒于CANTOS探索性分析顯示與canakinumab相關(guān)的NSCLC發(fā)病率和死亡率顯著降低，III期CANOPY-A研究旨在進(jìn)一步探索canakinumab對(duì)II-IIIB期NSCLC輔助化療后的療效。然而，未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的 DFS。在 III 期ADJUVANT BR.31 試驗(yàn)中，在完全切除腫瘤的 PD-L1 表達(dá) ≥ 25% 的早期 NSCLC 患者中，與安慰劑相比，度伐利尤單抗在主要終點(diǎn) DFS 方面未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。截至撰寫日期，一些臨床試驗(yàn)探索了使用雙重 ICI 作為 NSCLC 的輔助治療。QL1706 是一種新型雙功能抗體，由抗 CTLA-4 IgG1 和抗 PD-1 IgG4 抗體組成，目前正在 DUBHE-L-304 試驗(yàn)中評(píng)估。這項(xiàng) III 期研究納入了 632 例接受手術(shù)切除的 II-IIIB 期 NSCLC 患者，旨在評(píng)估輔助 QL1706 聯(lián)合化療的療效和安全性。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)：PD-L1 TPS ≥ 1% 的人群和所有隨機(jī)人群的DFS備受期待。對(duì)輔助免疫治療進(jìn)行了廣泛的研究，包括探索聯(lián)合療法療效的研究，例如 INTerpath-002 試驗(yàn)評(píng)估輔助 V940（mRNA-4157）加帕博利珠單抗和 SKYSCRAPER-15 試驗(yàn)評(píng)估 tiragolumab 加阿替利珠單抗（表 5）。

表5

圍手術(shù)期免疫治療（新輔助+輔助免疫治療）

圍手術(shù)期免疫治療涉及術(shù)前和術(shù)后 ICI 給藥。這種策略的前景很有趣，因?yàn)樗锌赡艽龠M(jìn)更強(qiáng)大的免疫反應(yīng)并消除微轉(zhuǎn)移性疾病，最終降低復(fù)發(fā)率。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)探索提高治愈效果的潛在新方法，將 ICI 同時(shí)納入新輔助和輔助治療，這些試驗(yàn)占正在進(jìn)行的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的大部分（表 6）。

表6

單臂 NADIM 試驗(yàn)納入了 46 例可切除的 IIIA 期 NSCLC 患者，進(jìn)行 3 個(gè)周期的新輔助紫杉醇-卡鉑加納武利尤單抗治療，隨后進(jìn)行手術(shù)，然后提供最長(zhǎng)達(dá) 1 年的納武利尤單抗單藥輔助治療。41/46 例患者接受了手術(shù)。觀察到 MPR 率為 83%，pCR 率為 63%，令人印象深刻。主要終點(diǎn) 2 年無進(jìn)展生存率（PFS）為 77.1%。TMB 和 PD-L1 狀態(tài)均不能預(yù)測(cè)生存。治療前低水平 ctDNA 與較長(zhǎng)的 PFS 和 OS 顯著相關(guān)。根據(jù)更新的報(bào)告，在根據(jù)方案的人群中，42 個(gè)月時(shí)的 DFS 和 OS 率分別為 81.1% 和 87.3%。

基于這些有希望的結(jié)果，啟動(dòng)了 II 期 NADIM II 試驗(yàn)，在 86 例可切除的 IIIA 期或 IIIB 期 NSCLC 患者（35%為多站N2）中，比較了術(shù)前進(jìn)行新輔助納武利尤單抗聯(lián)合鉑類化療，之后 R0 切除患者進(jìn)行 6 個(gè)月的納武利尤單抗輔助治療。聯(lián)合方法的 pCR 率（36.8% vs 6.9%）和 MPR 率（52.6% vs 13.8%）顯著較高，同時(shí) 3 級(jí)或 4 級(jí)不良事件的發(fā)生率沒有顯著較高。納武利尤單抗提高了手術(shù)率（93% vs. 69%）以及 R0 切除率（92.5% vs. 65.0%）。此外，該試驗(yàn)還表明，聯(lián)合治療提高了 24 個(gè)月 PFS 率（67.2% vs. 40.9%；HR 0.47，95% CI 0.25-0.88）和 24 個(gè)月 OS 率（85.0% vs. 63.6%；HR 0.43，95% CI 0.19-0.98）。PD-L1 TPS ≥ 1% 的患者比 PD-L1 TPS<1% 的患者表現(xiàn)出更大的獲益。在 PD-L1 TPS 為 1%-49% 和 ≥ 50% 的患者中，pCR 率分別為 41.7% 和 61.1%。相反，PD-L1 TPS <1% 的患者的 pCR 率為 15%。隨訪 2 年時(shí)，達(dá)到 pCR 的患者均未復(fù)發(fā)或死亡。

III 期 AEGEAN 試驗(yàn)入組了 802 例可切除的 IIA-IIIB 期（N2）NSCLC 患者，術(shù)前隨機(jī)分配接受 4 個(gè)周期的新輔助度伐利尤單抗或安慰劑聯(lián)合鉑類化療，每 3 周一次，隨后接受 12 個(gè)周期的輔助度伐利尤單抗或安慰劑治療，每 4 周一次。初步中期分析顯示，達(dá)到了兩個(gè)共同主要終點(diǎn)：度伐利尤單抗聯(lián)合化療組的 pCR 率為 17.2%，單獨(dú)化療組為 4.3%（P = 0.000036），中位 EFS 分別為未達(dá)到與 25.9 個(gè)月（HR 0.68，95% CI 0.53-0.88；P = 0.003902）。與安慰劑組相比，度伐利尤單抗組的 MPR 率更高（33.3% vs. 12.3，P = 0.000002）。度伐利尤單抗組和安慰劑組中接受手術(shù)的患者比例相似（80.6% vs 80.7%）。新輔助化療結(jié)合圍手術(shù)期度伐利尤單抗不會(huì)對(duì)手術(shù)的可行性、類型、范圍或時(shí)間產(chǎn)生消極影響，并導(dǎo)致更高的 R0 切除率（94.7% vs. 91.3%）且手術(shù)安全性可控。在兩組中手術(shù)相關(guān)任何級(jí)別不良事件（AE）的發(fā)生率相似。探索性分析顯示，在EGFR突變的可切除NSCLC患者中，度伐利尤單抗組相比與安慰劑組沒有顯著的臨床獲益。最新研究報(bào)告，新輔助治療期間 ctDNA 變異等位基因分?jǐn)?shù)水平降低與 pCR 或 MPR 有關(guān)。度伐利尤單抗組從第 2 周期第 1 天開始，安慰劑組從第 3 周期第 1 天開始，表現(xiàn)出 ctDNA 清除的患者往往具有較低比例的殘留活腫瘤。在基線 III 期 N2 疾病患者中，與單獨(dú)新輔助化療相比，圍手術(shù)期度伐利尤單抗聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)了 EFS（HR 0.63，95% CI 0.43-0.90），并提高了 pCR 率（16.6% vs 4.9%；差異 11.7%，95% CI 5.6-18.4），類似于在 mITT 人群中觀察到的結(jié)果。在單站和多站 N2 患者之間度伐利尤單抗組與安慰劑組的 EFS 獲益相似（HR 0.61 和 0.69）。圍手術(shù)期度伐利尤單抗結(jié)合新輔助化療可能成為 N2 可切除 NSCLC 患者的潛在新治療選擇。

III期NEOTORCH試驗(yàn)以1：1的比例分配II期或III期可切除NSCLC患者，每3周接受一次特瑞普利單抗或安慰劑聯(lián)合鉑類化療，術(shù)前3個(gè)周期，術(shù)后1個(gè)周期，再接受最多13個(gè)周期的特瑞普利單抗或安慰劑輔助治療，每3周一次。主要結(jié)局是 EFS 和 MPR 率。該中期分析納入了 501 例隨機(jī)患者中的 404 例 III 期 NSCLC 患者。特瑞普利單抗組的手術(shù)率為 82.2%，安慰劑組為 73.3%。與安慰劑相比，特瑞普利單抗顯著改善了 EFS（中位 NE vs. 15.1 個(gè)月；HR 0.40，95% CI 0.277-0.565；P<0.0001）。特瑞普利單抗的 EFS 較優(yōu)，無論組織學(xué)（非鱗和鱗癌分別為 HR 0.54（95% CI 0.27-1.09）和 HR 0.35（95% CI 0.24-0.53））或 PD-L1 表達(dá)（PD-L1 表達(dá) < 1%、1-49% 和 ≥ 50% 分別為HR 0.59（95% CI 0.33-1.03）、HR 0.31（95% CI 0.18-0.55）和 HR 0.31（95% CI 0.15-0.62））如何。特瑞普利單抗相比安慰劑改善了 MPR（48.5% vs 8.4%；P<0.0001））和 pCR（24.8% vs 1.0%；P<0.0001）。在特瑞普利單抗組中觀察到 OS 改善的趨勢(shì)（中位 NR vs. 30.4 個(gè)月；HR 0.62，95% CI 0.38-0.99；P = 0.050）。2 年 OS 率分別為 81.2% 和 74.3%。無論采用何種治療方案，達(dá)到 MPR 或 pCR 的患者都與顯著的 EFS 獲益相關(guān)，進(jìn)一步為將病理緩解視為 EFS 的替代結(jié)局提供了額外的證據(jù)。安全性與先前的研究結(jié)果一致。與安慰劑組相比，特瑞普利單抗組因不良事件（AE）停藥的發(fā)生率相似（9.4% vs 7.4%），導(dǎo)致死亡的 AE 的發(fā)生率也相似（3.0% vs 2.0%），提示特瑞普利單抗聯(lián)合化療的安全性可控。此外，新輔助治療后，與安慰劑組相比，特瑞普利單抗組接受根治性手術(shù)的患者比例更高（82.2% vs 73.3%）。

III期KEYNOTE-671試驗(yàn)納入了797例可切除的II-IIIB期（N2期）NSCLC患者，進(jìn)行了4個(gè)周期的新輔助帕博利珠單抗或安慰劑聯(lián)合以順鉑為基礎(chǔ)的化療，每3周一次，然后進(jìn)行手術(shù)，然后是13個(gè)周期的單藥帕博利珠單抗或安慰劑，每3周一次。雙重主要終點(diǎn)是 EFS 和 OS。第一次中期分析中顯示，帕博利珠單抗組的中位 EFS 較優(yōu)（NR vs. 17.0 個(gè)月；HR 0.58，95% CI 0.46-0.72；P<0.001）。無論疾病分期、組織學(xué)或 PD-L1 表達(dá)如何，獲益都是一致的。此外，與安慰劑組相比，帕博利珠單抗組表現(xiàn)出更高的 MPR 率（30.2% vs. 11%；P<0.0001）和 pCR率（18.1% vs. 4%；P<0.0001），兩者都與更好的 EFS 相關(guān)。隨訪 36.6 個(gè)月。254 例患者（31.9%）死亡，達(dá)到另一個(gè)主要終點(diǎn) OS（中位 NR vs 52.4 個(gè)月；HR 0.72，95% CI 0.56-0.93；P = 0.00517）。36 個(gè)月 OS 率分別為 71.3% 和 64.0%。帕博利珠單抗組表現(xiàn)出持續(xù)的 EFS 改善（中位 47.2 個(gè)月 vs. 18.3 個(gè)月；HR 0.59，95% CI 0.48-0.72）。帕博利珠單抗組的相對(duì)優(yōu)勢(shì)隨著 PD-L1 表達(dá)水平的升高變得更加明顯（疾病進(jìn)展、疾病復(fù)發(fā)或死亡的 HR 分別為：PD-L1 TPS ≥ 50% 時(shí)為 0.42%，PD-L1 TPS 1-49% 時(shí)為 0.51%，PD-L1 TPS <1% 時(shí)為 0.77）。基于KEYNOTE-671，帕博利珠單抗于2023年10月16日獲得FDA批準(zhǔn)與含鉑化療聯(lián)合作為可切除NSCLC的新輔助治療，以及單藥作為術(shù)后輔助治療。最近的研究表明，接受帕博利珠單抗治療的患者在術(shù)前和術(shù)后都可以保留健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL），進(jìn)一步支持圍手術(shù)期帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案作為新的 SOC。

RATIONALE-315 研究是一項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)，旨在探索圍手術(shù)期替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療中國(guó)可切除 II-IIIA 期 NSCLC 患者的療效和安全性。453 例符合條件的患者被納入研究，術(shù)前接受 3-4 個(gè)周期的替雷利珠單抗（200 mg）或安慰劑（每 3 周靜脈注射一次）聯(lián)合含鉑雙藥化療，然后術(shù)后接受最多 8 個(gè)周期的替雷利珠單抗（400 mg）或安慰劑（每 6 周靜脈注射一次）輔助治療。與單獨(dú)化療相比，在化療中加入替雷利珠單抗導(dǎo)致 pCR 率（40.7% vs. 5.7%；比值比 11.5，95% CI，6.2-21.5）和 MPR 率（56.2% vs. 15.0%；比值比 7.5，95% CI，4.8-11.8）顯著提高（P<0.0001）。亞組分析顯示，患者顯著獲益于替雷利珠單抗聯(lián)合化療，無論 PD-L1 表達(dá)水平或組織學(xué)類型如何。在這項(xiàng)中期分析中，替雷利珠單抗組的 EFS 優(yōu)勢(shì)達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異（中位 NR vs. NR；HR 0.56，95% CI 0.40-0.79；P = 0.0003）。替雷利珠單抗組的 OS 呈明顯較好趨勢(shì)，盡管 OS 數(shù)據(jù)不成熟（HR 0.62，95% CI 0.39-0.98；P = 0.0193）。在最新的手術(shù)結(jié)果分析中，替雷利珠單抗組84.1%的患者和安慰劑組 76.2%的患者接受了根治性手術(shù)，R0 切除率分別為 95.3% 和 93.1%。此外，兩組術(shù)后任何級(jí)別 AE 和 ≥ 3 級(jí)并發(fā)癥的發(fā)生率分別為 63.7% vs 61.3% 和 11.1% vs 15.6%，相應(yīng)的術(shù)后 90 天死亡率分別為 1.3% vs 1.8%。公布的數(shù)據(jù)表明，圍手術(shù)期替雷利珠單抗聯(lián)合新輔助化療不會(huì)影響 NSCLC 患者手術(shù)的可行性和完整性，安全性可控。

最后，在 CheckMate-77 T 試驗(yàn)中，461 例 IIA-IIIB 期 NSCLC 患者被隨機(jī)分配接受納武利尤單抗或安慰劑新輔助治療，每 3 周一次，均聯(lián)合化療，持續(xù) 4 個(gè)周期，然后進(jìn)行納武利尤單抗或安慰劑輔助治療，每 4 周一次，持續(xù)一年。值得注意的是，納武利尤單抗組 78%的患者和安慰劑組 77% 的患者進(jìn)行了根治性手術(shù)，R0 切除率分別為 89% 和 90%。兩組之間新輔助治療和輔助治療的完成率相似。納武利尤單抗組 3-4 級(jí) TRAE 的發(fā)生率為 32%，安慰劑組為 25%，兩組 3-4 級(jí)手術(shù)相關(guān) AE 的發(fā)生率均為 12%。納武利尤單抗改善了 EFS（中位 NR vs 18.4 個(gè)月；HR 0.58 95% CI，0.42-0.81；P = 0.00025）。關(guān)于 EFS 獲益，III 期疾病患者（HR 0.51，95% CI，0.36-0.72）大于 II 期疾病患者（HR 0.81，95% CI，0.46-1.43），PD-L1 表達(dá) ≥1% 的患者（HR 0.52，95% CI，0.35-0.78）大于 PD-L1 表達(dá) <1% 的患者（HR 0.73，95% CI 0.47-1.15），達(dá)到 pCR 的患者（HR 0.22，95% CI 0.04-1.08）大于未達(dá)到 pCR 的患者，接受輔助治療的患者大于未接受輔助治療的患者（HR 0.63，95% CI 0.40-0.99）。納武利尤單抗組的MPR（35.4% vs 12.1%；OR 4.01）和 pCR（25.3% vs 4.7%；OR 6.64）高于安慰劑。探索性分析顯示，MPR 和 pCR 與更好的 EFS 相關(guān)。更新的探索性分析顯示，圍手術(shù)期納武利尤單抗治療為可切除的NSCLC帶來臨床獲益，無論新輔助治療周期如何，在新輔助治療少于 4 個(gè)周期的患者中 pCR（18.4% vs. 0%）、MPR（21.1% vs. 0%）和EFS（中位NR vs 7.8；HR 0.51，95% CI 0.23-1.11）改善，在接受 4 個(gè)周期治療的患者中 pCR（26.7% vs 5.4%）、MPR（38.2% vs 13.7%）和 EFS（中位 NR vs 19.8；HR 0.57，95% CI 0.42-0.79）也改善。納武利尤單抗的 TTDM 較優(yōu)，無論 pCR 狀態(tài)（達(dá)到 pCR 患者和未達(dá)到 pCR 患者的 HR 分別為 0.39（95% CI 0.07-2.12）和 0.81（95% CI 0.58-1.13]））、MPR 狀態(tài)（達(dá)到 MPR 患者和未達(dá)到 MPR 患者的 HR 分別為 0.44（95% CI 0.15-1.26）和 0.88（95% CI 0.62-1.24））或完成新輔助治療的周期（新輔助治療 4 個(gè)周期和少于 4 個(gè)周期患者的 HR 分別為 0.61（95% CI 0.42-0.88）和 0.46（95% CI 0.22-0.98））如何。一項(xiàng)更新的探索性分析基于淋巴結(jié)狀態(tài)評(píng)估了可切除 III 期 NSCLC 的臨床結(jié)局，在 N2 和非 N2 疾病患者中（HR 0.46 和 0.60），納武利尤單抗組的 EFS 長(zhǎng)于安慰劑組。納武利尤單抗組中 N2 和非 N2 疾病患者的 R0 切除率相似（86% vs. 84%）。手術(shù)后，67% 的 N2 疾病患者實(shí)現(xiàn)了淋巴結(jié)降期，其中 57% 的患者降期至 ypN0。N2 疾病患者的 pCR 率為 29%，多站 N2 疾病患者的 pCR 率為 38%?？傊?，這些積極結(jié)果進(jìn)一步支持圍手術(shù)期納武利尤單抗聯(lián)合化療作為可切除 NSCLC 的潛在新治療方法，包括預(yù)后不良的患者，如 III N2期。

此外，幾項(xiàng)正在進(jìn)行的 III 期研究正在評(píng)估其他 ICI 聯(lián)合化療作為圍手術(shù)期治療的安全性和有效性。值得注意的是，II 期 NeoCOAST-2 研究探索了雙重 ICI 聯(lián)合化療提高生存率的潛力。鑒于可切除 NSCLC 免疫療法的快速發(fā)展，來自已發(fā)表臨床研究的更可靠數(shù)據(jù)以及正在進(jìn)行的研究結(jié)果備受期待，將提供更全面的圍手術(shù)期 ICIs 療效信息。

爭(zhēng)議和未來方向

患者選擇標(biāo)準(zhǔn)

關(guān)于 NSCLC 新輔助免疫治療的候選標(biāo)準(zhǔn)的爭(zhēng)論仍然存在，尤其是對(duì)于處于可切除邊緣的 III 期患者。新輔助 ICI 導(dǎo)致的臨床降期使許多患者符合手術(shù)條件，對(duì)手術(shù)可行性的定義提出了挑戰(zhàn)。值得注意的是，在CheckMate 816（HR 0.54 vs. 0.87）和 CheckMate 77 T（HR 0.51 vs. 0.81）中，III期疾病患者的EFS優(yōu)于 II 期。而KEYNOTE-671、AEGEAN 和 RATIONALE-315 研究的亞組分析顯示，II 期和 III 期患者的 EFS 相似或不相關(guān)?？傊?，臨床分期與 EFS 的相關(guān)性尚不清楚。在這些 III 期試驗(yàn)中，新輔助 ICIs 的病理緩解和 EFS 獲益在腺癌和鱗狀細(xì)胞 NSCLC 之間有所不同，提示需要進(jìn)一步研究來確定潛在的關(guān)聯(lián)。

最佳治療方案

新輔助+輔助vs僅新輔助ICI

將 ICI 加入鉑類化療作為新輔助治療改善了可切除 NSCLC 患者的病理緩解和生存率。關(guān)于在切除前后均給予 PD-1 抑制劑是否比僅在手術(shù)前給予產(chǎn)生更好的結(jié)果，仍然存在爭(zhēng)議。與 CheckMate-816 中僅新輔助納武利尤單抗相比，CheckMate-77 T 中新輔助+輔助納武利尤單抗的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低（HR 0.58 vs. 0.68）。CheckMate-77 T 的亞組分析表明，與未接受納武利尤單抗輔助治療的患者相比，接受納武利尤單抗輔助治療的患者在 EFS 獲益方面呈更有利的趨勢(shì)（HR 0.45 vs. 0.55）。此外，在 LCMC3 中，接受新輔助阿替利珠單抗治療的患者 DFS 延長(zhǎng)，OS表現(xiàn)出延長(zhǎng)的趨勢(shì)。此外，新輔助免疫治療后達(dá)到 pCR 的患者是否應(yīng)該接受輔助免疫治療仍是一個(gè)持續(xù)爭(zhēng)論的話題。CheckMate 816 顯示，pCR 組的 3 年 EFS 率約為 75%。術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的存在表明，原發(fā)病灶達(dá)到 pCR 可能不等于根除遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移。在 CheckMate 77T 中觀察到 pCR 患者的 EFS 獲益更大。在臨床實(shí)踐中，病理緩解評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)化和正?；虻貐^(qū)和醫(yī)院而異，由于病理評(píng)估不充分，可能導(dǎo)致對(duì) pCR/MPR 結(jié)果的高估。然而，一項(xiàng)間接的薈萃分析顯示，與單獨(dú)新輔助 ICI 相比，在新輔助ICI的基礎(chǔ)上加入輔助ICI并未產(chǎn)生更好的EFS（HR 0.90，95% CI 0.63-1.30；P = 0.59）或 OS（HR 1.18，95% CI 0.73-1.90；P = 0.51），但顯著增加了任何等級(jí)的 TRAEs 的發(fā)生率（RR 1.08，95% CI 1.00-1.17；P = 0.04）。未來進(jìn)行頭對(duì)頭隨機(jī)試驗(yàn)來探索這些發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要。

最佳治療持續(xù)時(shí)間和給藥間隔

能夠?qū)崿F(xiàn)最佳獲益的必要治療持續(xù)時(shí)間和給藥間隔仍不清楚。晚期 NSCLC 結(jié)果表明，對(duì) ICI 聯(lián)合化療產(chǎn)生反應(yīng)的中位時(shí)間約為 2 個(gè)月（相當(dāng)于大約 3 個(gè)周期，每周期為 21 天）。此外，免疫治療后達(dá)到客觀緩解的晚期 NSCLC 患者可能在 3-4 個(gè)周期內(nèi)出現(xiàn)外周血中 PD-1 + CD8 + T 細(xì)胞增殖，提示 3-4 個(gè)周期的新輔助 ICI 可能會(huì)使免疫治療效果最大化。在目前的 III 期試驗(yàn)中，新輔助 ICI 聯(lián)合化療在術(shù)前給藥 3-4 個(gè)周期，術(shù)后不再進(jìn)行化療（表 7），例如 CheckMate-816、KEYNOTE-671、RATIONNALE-315、CheckMate 77 T 和 AEGEAN。Neotorch 采用 4 個(gè)周期的 ICI 聯(lián)合化療，術(shù)前 3 個(gè)周期，術(shù)后 1 個(gè)周期。這些研究一致表明，通過 3-4 個(gè)周期的新輔助 ICI 和化療，可以在不影響手術(shù)的情況下實(shí)現(xiàn)顯著的 pCR/MPR 率和 EFS 獲益。PACIFIC 研究的結(jié)果將度伐利尤單抗強(qiáng)化治療最長(zhǎng) 1 年作為放化療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除 III 期 NSCLC 患者的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。因此，大多數(shù)關(guān)于可切除早期NSCLC圍手術(shù)期免疫治療的試驗(yàn)采用了一年期輔助ICI治療方案。而 KEYNOTE-671 和 Neotorch 研究采用了新輔助+輔助 ICI 治療的最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間為一年。在 NADIM II 試驗(yàn)中，患者接受為期 6 個(gè)月的納武利尤單抗輔助治療。關(guān)于輔助免疫治療的最佳持續(xù)時(shí)間仍然存在相當(dāng)大的爭(zhēng)議，有待長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)的公布和進(jìn)一步的頭對(duì)頭研究。值得一提的是，AEGEAN 和 CheckMate-77T 研究探索了輔助治療 Q4W（每 4 周一次）給藥方案。在 RATIONALE-315 中，特瑞普利單抗在術(shù)后給藥，400 mg，每 6 周一次，持續(xù) 8 個(gè)周期。這些方法延長(zhǎng)了給藥間隔，不影響安全性和有效性，從而提高了患者在持續(xù)治療期間的依從性和生活質(zhì)量。此外，這些策略為臨床管理和長(zhǎng)期隨訪提供了便利，展示了臨床創(chuàng)新的價(jià)值。此外，III 期 INTerpath-002 研究正在探索輔助治療 400 mg Q6W 給藥方案的可行性。

表7

生物標(biāo)志物

腫瘤細(xì)胞相關(guān)生物標(biāo)志物

PD-L1 腫瘤細(xì)胞陽性比例分?jǐn)?shù)（TPS）可以作為圍手術(shù)期免疫治療療效的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，正如許多試驗(yàn)報(bào)告的那樣，包括 AEGEAN、NADIM II、NEOTORCH、KEYNOTE-671 和 CheckMate 77T 研究（表 8）。在 CheckMate 816 研究中也觀察到了類似的結(jié)果。然而，當(dāng)用于輔助免疫治療時(shí)，IMpower 010 試驗(yàn)表明，PD-L1 表達(dá)與輔助 ICI 治療更大的 DFS 獲益存在相關(guān)性，而在 KEYNOTE-091 研究中沒有觀察到相關(guān)性，可能是由于對(duì)照組的非凡表現(xiàn)，這也提示 PD-L1 作為療效預(yù)測(cè)因子仍然不穩(wěn)定， 正在等待正在進(jìn)行的 III 期輔助試驗(yàn)的進(jìn)一步證據(jù)，例如 ANVIL 和 ADJUVANT BR.31，以獲得更多信息。CheckMate-159 研究揭示了 TMB 和 MPR 呈正相關(guān)，這種相關(guān)性在 LCMC3 研究中也觀察到。然而，TMB 未表現(xiàn)出對(duì)阿替利珠單抗輔助治療（IMpower010）或新輔助化療+免疫治療（CheckMate816 和 NADIM II）反應(yīng)的預(yù)測(cè)能力。TMB 在預(yù)測(cè)圍手術(shù)期免疫治療療效方面的潛在價(jià)值值得進(jìn)一步探索（表 8）。

表8

腫瘤微環(huán)境相關(guān)生物標(biāo)志物

與晚期 NSCLC 的治療方法相比，早期 NSCLC 的 ICIs 新輔助治療提供了機(jī)會(huì)評(píng)估腫瘤微環(huán)境中相關(guān)免疫細(xì)胞對(duì) ICIs 的不同反應(yīng)，以及通過直接評(píng)估治療前組織標(biāo)本和切除標(biāo)本來識(shí)別潛在的生物標(biāo)志物。CheckMate159 試驗(yàn)的研究人員發(fā)現(xiàn)，添加新輔助納武利尤單抗通過 CD8 陽性/PD-1 陽性免疫細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤浸潤(rùn)增強(qiáng)。MPR 與腫瘤和外周血之間共同的 T 細(xì)胞克隆的頻率較高以及 T 細(xì)胞群的克隆性較高有關(guān)。NEOSTAR 研究表明，將伊匹木單抗與納武利尤單抗聯(lián)合使用還可以減少活腫瘤，并加強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)。在 CheckMate 816 中，高基線 4 基因炎癥特征評(píng)分可能與納武利尤單抗治療更好的 EFS 和 pCR 概率增加相關(guān)，但與化療無關(guān)。IONESCO 研究表明，DFS 與度伐利尤單抗治療前活檢標(biāo)本中高 CD8 + TIM3 + 密度顯著相關(guān)（HR 0.25，95% CI 0.09-0.71，p = 0.0092），與度伐利尤單抗治療后手術(shù)標(biāo)本中高 CD20 + 細(xì)胞密度顯著相關(guān)（HR 0.36，95% CI 0.13-0.97，p = 0.04）。

液體活檢相關(guān)生物標(biāo)志物

ctDNA 已被驗(yàn)證是指導(dǎo) II 期結(jié)直腸癌治療決策的可靠生物標(biāo)志物，并在 NSCLC 中顯示出預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，廣泛研究了 ctDNA 動(dòng)態(tài)變化作為早期 NSCLC 圍手術(shù)期 ICI 的潛在生物標(biāo)志物（表8）。在即將進(jìn)行的試驗(yàn)中，預(yù)后標(biāo)志物，特別是 ctDNA 清除，對(duì)定制圍手術(shù)期治療很關(guān)鍵。治療后 ctDNA 清除有望成為新輔助化療+免疫治療后 EFS 生物標(biāo)志物，盡管樣本獲取受限阻礙了明確的結(jié)論。幾項(xiàng)研究表明，治療后 ctDNA 清除或基線 ctDNA 水平低與病理緩解率較高和生存期較長(zhǎng)相關(guān)。在對(duì) AEGEAN 試驗(yàn)的探索性 ctDNA 分析 中，在每個(gè)新輔助治療周期后，度伐利尤單抗組的 ctDNA 清除率高于安慰劑組，術(shù)前清除率分別為 66% 和 41%。目前該領(lǐng)域有幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，包括 ADAPT-E 和 MK3475-A74。通過液體活檢對(duì) ctDNA 進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估可能有助于制定個(gè)性化圍手術(shù)期治療，提高治愈潛力，同時(shí)最大限度地降低過度治療風(fēng)險(xiǎn)。ctDNA-Lung-DETECT 研究探索了基于 MRD 的輔助治療，結(jié)果顯示，術(shù)前檢測(cè)到 ctDNA 的患者肺癌復(fù)發(fā)率更高（16.7% vs 7.5%）。II 期 ctDNA 肺 RCT 試驗(yàn)評(píng)估了術(shù)前 ctDNA 檢測(cè)是否有助于識(shí)別可從強(qiáng)化治療中獲益的接受手術(shù)切除的 I 期 NSCLC 患者， 其結(jié)果備受期待。然而，與轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者相比，早期 NSCLC 患者的血漿 ctDNA 水平較低。目前，大多數(shù) ctDNA 分析方法在治療期間和之后檢測(cè) MRD 的靈敏度不夠高。兩項(xiàng)生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的基于MRD的試驗(yàn) MERMAID-1 和MERMAID-2 由于MRD評(píng)估的復(fù)雜性和MRD檢測(cè)工具不夠靈敏而終止。開發(fā)高靈敏度的血液檢測(cè)方法來確定全身性 MRD 對(duì)于預(yù)測(cè)癌癥患者的預(yù)后至關(guān)重要。最近的一項(xiàng)研究表明，超靈敏 ctDNA 檢測(cè)提高了早期 NSCLC MRD 臨床靈敏度，有望用于風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)試驗(yàn)。在晚期NSCLC中，在接受PD-1抑制劑治療的患者中，較高的血液中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值以及骨髓/淋巴細(xì)胞比值與生存結(jié)局不良有關(guān)。NADIM 研究表明，新輔助免疫治療可降低外周血中中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、髓系細(xì)胞/淋巴細(xì)胞以及血小板/淋巴細(xì)胞比值。值得注意的是，pCR 患者的血小板/淋巴細(xì)胞比值顯著較低。血細(xì)胞比值作為新輔助免疫治療的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的潛力需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

宿主相關(guān)標(biāo)志物

腸道微生物組仍然是與抗腫瘤反應(yīng)相關(guān)的重要因素。值得注意的是，在 NEOSTAR 試驗(yàn)中，兩個(gè)研究組中達(dá)到 MPR 的患者都顯示出有益的腸道微生物組特征，Akkermansia 的相對(duì)豐度較高，促炎和病原微生物水平較低。

OS的替代終點(diǎn)

在早期 NSCLC 試驗(yàn)中，OS 仍然是關(guān)鍵終點(diǎn)，但由于與晚期相比，達(dá)到的中位時(shí)間更長(zhǎng)，使用起來可能具有挑戰(zhàn)性。僅依賴長(zhǎng)期 OS 作為基礎(chǔ)可能會(huì)延長(zhǎng)新療法的審批過程，阻礙其快速臨床實(shí)施。因此，探索 OS 的替代終點(diǎn)變得勢(shì)在必行。PFS 和 EFS 通常作為大規(guī)模臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，但目前較少的數(shù)據(jù)表明，在圍手術(shù)期免疫治療中 PFS/EFS 復(fù)合終點(diǎn)不能完全替代 OS。在新輔助免疫治療領(lǐng)域，病理緩解已作為預(yù)后指標(biāo)。NADIM 和 Checkmate159 研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果表明，pCR 率可以轉(zhuǎn)化為生存獲益，與 OS 具有很強(qiáng)的相關(guān)性。NADIM II 試驗(yàn)顯示，pCR 是 PFS 和 OS 的替代指標(biāo)。在 CheckMate 816、Neotorch、KEYNOTE-671 和 CheckMate-77T 試驗(yàn)中觀察到 EFS 和 pCR 的相關(guān)性。需要進(jìn)一步的數(shù)據(jù)來驗(yàn)證它們的替代效果。圍繞 MPR 定義和可重復(fù)性的持續(xù)爭(zhēng)論使其與 OS 的潛在相關(guān)性復(fù)雜化。未來利用人工智能平臺(tái)可以提高 MPR 測(cè)定的準(zhǔn)確性，從而加強(qiáng)其在新輔助化療+免疫治療試驗(yàn)中作為替代終點(diǎn)的有效性。

總 結(jié)

ICI 極大地改變了可切除 NSCLC 圍手術(shù)期治療范式。大量臨床試驗(yàn)證明了圍手術(shù)期 ICIs 治療的可行性和有效性。NSCLC 圍手術(shù)期 ICIs 的未來方向旨在個(gè)性化和精準(zhǔn)治療。然而，仍然存在各種挑戰(zhàn)，包括確定從中獲益最多的患者、選擇最佳治療方式、識(shí)別具有臨床價(jià)值的生物標(biāo)志物以及探索 OS 的替代終點(diǎn)。我們熱切期待正在進(jìn)行的試驗(yàn)的結(jié)果，以解決這些有爭(zhēng)議的問題。

參考文獻(xiàn)：

Siyuan Cui, Na Wang, Yangyueying Liang, Yuan Meng, Xinyi Shu, Fanming Kong, Advances in clinical trials on perioperative immune checkpoint inhibitors for resectable non-small cell lung cancer: A comprehensive review, International Immunopharmacology, Volume 141, 2024, 112903, ISSN 1567-5769, https://doi.org/10.1016/j.intimp.2024.112903.

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