T細胞的持久性是腫瘤免疫治療成功的關(guān)鍵因素。在T細胞亞群中，低分化狀態(tài)的TCF1?“干性樣”T細胞因其較高的增殖和分化潛力，能夠展現(xiàn)出更強的體內(nèi)抗腫瘤效果。然而，在過繼性T細胞療法（ACT）中，尤其是對起始數(shù)量有限的腫瘤浸潤T細胞（TILs），如何有效擴增足夠數(shù)量的低分化T細胞以實現(xiàn)理想的治療效果，仍然是面臨的主要挑戰(zhàn)之一。目前，傳統(tǒng)的體外擴增方法往往導致T細胞效應分化和功能耗竭，從而喪失其干性樣特性，嚴重制約了療效的提高。研究表明，不同分化階段的T細胞具有獨特的代謝特征，而代謝重編程在決定T細胞命運中發(fā)揮了核心作用。因此，深入理解代謝調(diào)控T細胞命運決定機制，并通過靶向T細胞的代謝通路優(yōu)化體外T細胞擴增培養(yǎng)體系，已經(jīng)成為提高是過繼性T細胞療法效果的重要研究方向。
       2024年12月5日，中國醫(yī)學科學院系統(tǒng)醫(yī)學研究院/蘇州系統(tǒng)醫(yī)學研究所（以下簡稱“系統(tǒng)所”）李貴登團隊與Fred Hutchinson癌癥研究中心的Philip D. Greenberg團隊合作在《Cancer Cell》雜志在線發(fā)表題為“Mannose metabolism reshapes T cell differentiation to enhance anti-tumor immunity”的研究論文。該研究首次揭示了甘露糖代謝在T細胞分化中的調(diào)控作用，并建立了一種體外高效誘導“干性樣”T細胞的新方法。機制上，研究團隊發(fā)現(xiàn)補充甘露糖能夠重塑T細胞代謝重編程，增強O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶（OGT）介導的β-catenin糖基化，提高β-catenin穩(wěn)定性，從而促進T細胞向干性表型分化。
       在該項研究中，研究團隊對來自300多例不同類型腫瘤患者的TILs，小鼠慢性LCMV感染模型以及小鼠腫瘤模型T細胞的單細胞數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)與終末耗竭T細胞（Tex）相比，前體耗竭T細胞（Tpex）表現(xiàn)出更高的甘露糖代謝活性。更為重要的是，通過對接受免疫檢查點抑制劑治療（ICI）的癌癥患者的T細胞進行RNA-seq分析發(fā)現(xiàn)，響應者T細胞中甘露糖代謝通路顯著富集，進一步證實了甘露糖代謝對T細胞功能調(diào)控的積極作用，且其更適合用于治療干預。此外，研究團隊在B16-OVA腫瘤小鼠模型中驗證了口服甘露糖以增強甘露糖代謝對過繼性T細胞的抗腫瘤效果。同時，CITE-seq單細胞多組學分析證實，補充甘露糖有助于維持過繼性TILs的干性表型并延緩其耗竭進程。
       接下來，研究團隊探討了甘露糖是否可以在體外培養(yǎng)中誘導T細胞向干性表型分化。研究表明，甘露糖能夠顯著促進小鼠及人類T細胞中干性亞群的形成。進一步的，研究團隊將經(jīng)體外甘露糖處理所獲得的OT-I T細胞，CD19 CAR T細胞，1G4 TCR T細胞，分別應用于小鼠黑色素瘤（B16-OVA），人白血?。↘562-CD19）和人肝癌（HepG2-NY-ESO-1）模型中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些經(jīng)甘露糖處理得到的T細胞顯著抑制了腫瘤的生長，延長了荷瘤小鼠的生存期。更有意義的是，基于甘露糖對T細胞干性分化的作用，研究團隊建立了體外長期擴增T細胞的培養(yǎng)體系。他們發(fā)現(xiàn)甘露糖補充不僅能夠?qū)崿F(xiàn)T細胞的長期大規(guī)模擴增（超過100倍），同時還能保持其干性特征和抗腫瘤功能。
       進一步探究甘露糖對T細胞干性分化的分子調(diào)控機制時，研究團隊借助轉(zhuǎn)錄組學、代謝組學、表觀遺傳學以及同位素示蹤等多種分析方法，發(fā)現(xiàn)甘露糖能夠通過抑制糖酵解，增強TCA循環(huán)的代謝產(chǎn)物，調(diào)節(jié)干性相關(guān)基因的表觀遺傳學修飾，并維持線粒體功能。更重要的是，甘露糖通過影響其下游糖基化修飾中間代謝產(chǎn)物并上調(diào)O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶（OGT）表達，促進由其介導的β-連環(huán)蛋白（β-catenin）O-GlcNAc修飾，從而穩(wěn)定β-catenin，提升TCF1的表達，最終促進T細胞的干性分化。

       該研究首次系統(tǒng)地闡明了甘露糖代謝在T細胞干性分化和維持中的全新作用，并創(chuàng)新性地解析了O-GlcNAc修飾與T細胞干性分化之間的分子聯(lián)系，為靶向甘露糖代謝途徑增強T細胞免疫治療的長效性提供了科學依據(jù)。同時，本研究開發(fā)的基于甘露糖的T細胞培養(yǎng)方法，能夠高效制備干性樣T細胞產(chǎn)品，尤其在TILs擴增和通用型CAR-T細胞的大規(guī)模制備中具有突破性意義，為未來開發(fā)更高效、持久且經(jīng)濟的T細胞療法提供了全新的解決方案。
       此外，澳大利亞彼得·麥克卡勒姆癌癥中心的Phillip K. Darcy和Paul A. Beavis教授在Cancer Cell雜志以“A metabolic pathway for improving adoptive cellular therapy”為題進行了專題評述，指出甘露糖代謝可作為增強過繼性T細胞記憶和持久性，提高其抗腫瘤活性的關(guān)鍵代謝途徑。
       中國醫(yī)學科學院系統(tǒng)醫(yī)學研究院/蘇州系統(tǒng)醫(yī)學研究所李貴登研究員與Fred Hutchinson癌癥研究中心Philip D. Greenberg教授為該論文的共同通訊作者。中國醫(yī)學科學院系統(tǒng)醫(yī)學研究院/蘇州系統(tǒng)醫(yī)學研究所博士研究生邱雅靜、謝二美和杜靜，副研究員程洪成以及Fred Hutchinson癌癥研究中心蘇亞鵬博士為該論文的共同第一作者。該研究受到國家自然科學基金，中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程以及江蘇省自然科學基金等項目支持。

       原文鏈接：https://authors.elsevier.com/c/1kDHf5TA51hPCS

課題組簡介與招聘信息
       中國醫(yī)學科學院系統(tǒng)醫(yī)學研究院/蘇州系統(tǒng)醫(yī)學研究所李貴登課題組聚焦于免疫及腫瘤的轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究，以期望建立高效的T細胞免疫新療法。主要研究方向：（1）建立新型TCR抗原篩選平臺篩選治療性TCR，（2）運用分子細胞生物學、高通量測序、計算生物學手段研究腫瘤抗原呈遞以及T細胞受體與抗原的互作機制；（3）探究T細胞功能調(diào)控以及腫瘤微環(huán)境對免疫治療耐藥的機制，（4）通過基因改造等先進技術(shù)研發(fā)具有更強抗腫瘤能力的CAR/TCR-T細胞。截止目前為止，綜合運用細胞生物學、生物信息學、表觀遺傳學等技術(shù)手段，課題組在T細胞腫瘤免疫方向取得一系列創(chuàng)新進展，并發(fā)表了系列研究性論文和綜述，包括 Cancer Cell (2024)，Nature Metabolism (2023，封面文章); Nature Methods (2019，2021，2022); Cell Metabolism (2020，2024); Nature Communications (2020)；Nature Reviews Immunology (2019); Blood (2018); Advanced Science (2024，封面文章); Cell Reports (2024)。課題組長期招募有志于腫瘤免疫的并具有免疫學、細胞生物學、腫瘤學、神經(jīng)學、生物信息學等多個不同學科背景的博士后、助理研究員、副研究員。優(yōu)秀博士后可申請院?！皡f(xié)和青年學者”（年薪不低于50萬元）。實驗室網(wǎng)頁https://www.ismsz.cn/Web/KXYJKYTDPage?Id=20&PageId=293。

相關(guān)知識

博雅干細胞一周資訊：科學家揭示衰老抑制T細胞抗腫瘤免疫機制
昨天Nature、今天Cell，遲洪波團隊揭示Treg細胞保護癌癥新機制及CD8+T細胞命運決定關(guān)鍵代謝通路
上海交通大學研究團隊提出全新的腫瘤代謝激活免疫治療策略
中國醫(yī)學科學院等團隊合作發(fā)現(xiàn)最新抗腫瘤免疫治療策略
代謝激活，復旦大學研究團隊提出腫瘤治療全新范式！
體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和腫瘤免疫中的T細胞代謝
為腫瘤治療提供全新范式，材料科學系步文博團隊提出基于營養(yǎng)素納米化技術(shù)的代謝重激活抗腫瘤新療法
為阿爾茨海默病防治提供新策略：廈門大學張杰團隊揭示小膠質(zhì)細胞糖脂代謝調(diào)控新機制
華中科技大學揭示糖原代謝調(diào)控炎性巨噬細胞機制
Nature子刊：王維民團隊揭示間歇性甲硫氨酸饑餓促進腫瘤鐵死亡并增敏免疫治療的新機制

網(wǎng)址: 李貴登團隊揭示甘露糖代謝增強T細胞干性分化的新機制并提出建立長效抗腫瘤能力的新策略 http://m.gysdgmq.cn/newsview1484935.html