浙江大學(xué)林愛(ài)福團(tuán)隊(duì)在Advanced Science發(fā)文揭示區(qū)域組織微環(huán)境重塑導(dǎo)致肥胖的新機(jī)制和基于靶向非編碼RNA的核酸減肥藥物新策略

來(lái)源：浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院辦公網(wǎng) 時(shí)間：2023-12-27 閱讀量：574 次

肥胖作為全球范圍代謝性疾病和公共健康隱患，與包括心血管疾病、糖尿病、高血壓、癌癥等疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，根據(jù)2000~2019年全球代謝病負(fù)擔(dān)報(bào)告顯示，目前全球每年有數(shù)以百萬(wàn)人死于肥胖相關(guān)疾病，已在世界范圍內(nèi)造成巨大的健康負(fù)擔(dān)。研究表明，炎癥等區(qū)域組織微環(huán)境重塑或可引起脂肪組織功能障礙、胰島素抵抗和代謝紊亂。深入解析肥胖等代謝疾病發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中區(qū)域組織微環(huán)境重塑調(diào)控的機(jī)理機(jī)制和節(jié)點(diǎn)元件，或?qū)槿祟?lèi)代謝性疾病的健康干預(yù)突破提供嘗試策略。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（LncRNA）作為細(xì)胞內(nèi)重要的核酸組分，業(yè)已發(fā)現(xiàn)其在細(xì)胞空間多維度層級(jí)對(duì)包括機(jī)體糖脂代謝與微量元素代謝等在內(nèi)的重要生命代謝事件發(fā)揮精準(zhǔn)調(diào)控功能。包括林愛(ài)福團(tuán)隊(duì)在內(nèi)的前期研究發(fā)現(xiàn)，LncRNA通過(guò)介導(dǎo)Hippo信號(hào)通路、Hedgehog信號(hào)通路、線粒體三羧酸循環(huán)代謝循環(huán)及內(nèi)質(zhì)-網(wǎng)溶酶體細(xì)胞器接觸點(diǎn)形成等（EMBO J，2017；Cell Research 2021；Nature Metabolism 2021；Nature Metabolism 2022），對(duì)細(xì)胞葡萄糖代謝、膽固醇代謝等糖脂代謝事件在時(shí)空維度層級(jí)發(fā)揮重要調(diào)控功能。此外，團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈非編碼RNA參與調(diào)控機(jī)體內(nèi)鐵離子、鈣離子代謝等多種微量元素代謝事件（Nature Communications，2022；Science China Life Sciences，2023），并通過(guò)介導(dǎo)CamK-A-NF-κB鈣離子代謝信號(hào)通路，重塑腫瘤細(xì)胞微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤惡性病變發(fā)生（Molecular Cell，2023）。上述發(fā)現(xiàn)揭示了LncRNA動(dòng)態(tài)調(diào)控多種細(xì)胞代謝事件的機(jī)理功能與模式路徑，深入闡釋LncRNA在代謝疾病發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中參與調(diào)控包括區(qū)域組織微環(huán)境重塑等重要節(jié)點(diǎn)事件的機(jī)理機(jī)制，或?qū)樯疃壤斫馍x穩(wěn)態(tài)調(diào)控與代謝疾病健康干預(yù)提供理論參考和臨床借鑒。

2023年12月25日，Advanced Science在線發(fā)表浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院林愛(ài)福教授團(tuán)隊(duì)題為“ LncRNA LINK-A Remodels Tissue Inflammatory Microenvironments to Promote Obesity” 的研究論文。該研究揭示了長(zhǎng)鏈非編碼RNA LINK-A作為調(diào)控組織區(qū)域炎癥微環(huán)境重塑與能量代謝進(jìn)程的功能節(jié)點(diǎn)分子在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖中發(fā)揮調(diào)控作用，有意義的是，特異性靶向LINK-A的核酸藥物ASO能顯著改善小鼠高脂飲食誘導(dǎo)的代謝紊亂和肥胖癥狀。該發(fā)現(xiàn)表明以LncRNA為靶點(diǎn)的核酸藥物設(shè)計(jì)或?qū)榉逝指深A(yù)、肥胖癥及代謝性疾病的診療提供新思路和新策略。

  研究人員基于多個(gè)人類(lèi)肥胖高風(fēng)險(xiǎn)疾病數(shù)據(jù)庫(kù)篩選出了一個(gè)與肥胖相關(guān)RNA分子LINK-A，進(jìn)一步通過(guò)大量臨床樣本分析，驗(yàn)證其可成為新的肥胖特異潛在標(biāo)志物。隨后，研究人員利用CRISPR/Cas9系統(tǒng)構(gòu)建LINK-A敲入轉(zhuǎn)基因小鼠模型，通過(guò)深入系統(tǒng)體內(nèi)外功能機(jī)制解析，發(fā)現(xiàn)高脂飲食誘導(dǎo)小鼠乳腺上皮細(xì)胞LINK-A與細(xì)胞因子HB-EGF上調(diào)表達(dá)，二者通過(guò)協(xié)同穩(wěn)定重要細(xì)胞代謝信號(hào)HIF1α信號(hào)通路節(jié)點(diǎn)轉(zhuǎn)錄因子，驅(qū)動(dòng)下游炎癥因子IL-1β和CXCL16的上調(diào)表達(dá)并在區(qū)域組織微環(huán)境有效釋放，從而引發(fā)炎癥因子介導(dǎo)的脂肪細(xì)胞適應(yīng)性產(chǎn)熱功能障礙事件。此外，LINK-A與HB-EGF可通過(guò)LINK-A/HB-EGF/HIF1α正向反饋循環(huán)機(jī)制導(dǎo)致脂肪組織適應(yīng)性產(chǎn)熱功能障礙事件不斷惡化，最終導(dǎo)致代謝紊亂事件和小鼠肥胖癥狀產(chǎn)生。

值得注意的是，利用核酸藥物ASO靶向LINK-A可通過(guò)重塑局部微環(huán)境顯著恢復(fù)脂肪組織產(chǎn)熱能力，最終減輕小鼠代謝紊亂和肥胖癥狀。此外，進(jìn)一步臨床樣本分析顯示，機(jī)體LINK-A表達(dá)水平與人體身體質(zhì)量指數(shù)BMI呈顯著正相關(guān)，并與炎癥因子IL-1β和CXCL16在超重個(gè)體組織中協(xié)同上調(diào)表達(dá)，上述發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步表明，LINK-A有望成為一種基于靶向LncRNA肥胖癥治療的新型有效核酸藥物靶點(diǎn)，為肥胖等代謝疾病健康干預(yù)提供新思路和新策略。

圖：LINK-A重塑區(qū)域炎癥微環(huán)境促進(jìn)肥胖模式圖

綜上，該研究揭示了 LncRNA通過(guò)重塑區(qū)域組織炎癥微環(huán)境在肥胖及代謝性疾病中的調(diào)控作用，展現(xiàn)了LncRNA作為新型功能分子調(diào)控機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)的新作用模式。研究發(fā)現(xiàn)也為肥胖干預(yù)及后續(xù)代謝性疾病的診療提供了理論新見(jiàn)解和治療新策略。

浙江大學(xué)博士生陳妤、王穎與博士后陳慧為論文的共同第一作者。通訊作者為林愛(ài)福教授和劉堅(jiān)研究員。林愛(ài)福團(tuán)隊(duì)其他成員參與該研究，浙江大學(xué)邵建忠教授、嚴(yán)慶豐教授，王翔教授，劉偉教授、Dante Neculai教授、孫啟明教授、謝珊珊研究員等合作者對(duì)該研究提供了重要指導(dǎo)和幫助。該工作得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金等的資助。

        原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303341

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