骨骼是肺癌、乳腺癌、前列腺癌等常見的轉移目的地。骨轉移發(fā)生率高、死亡率高。作為骨環(huán)境中豐度最高的細胞，骨細胞是骨代謝和骨穩(wěn)態(tài)的重要調節(jié)者，但長期以來骨細胞與骨轉移間的關系不明確。1月17日，上海市第六人民醫(yī)院國家骨科醫(yī)學中心張長青、高俊杰教授團隊與浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院骨科、浙江大學骨科研究所葉招明教授團隊合作，在《科學前沿》（Science Advances）發(fā)表研究論文，揭示骨細胞線粒體調控骨轉移微環(huán)境的新機制——骨細胞通過線粒體轉移激活STING介導腫瘤免疫。

早在2019年，張長青、高俊杰團隊就發(fā)表研究發(fā)現(xiàn)骨細胞之間存在線粒體轉運現(xiàn)象，即骨細胞可通過將線粒體轉運給周圍的骨細胞來維持整個骨細胞網絡的能量穩(wěn)態(tài)。

此后，張長青、高俊杰團隊與浙大二院骨科葉招明團隊合作，不斷探究骨細胞線粒體的新功能。研究人員構建了骨細胞特異性敲除的轉基因小鼠（iDTR小鼠）。該品系小鼠骨細胞特異性敲除明顯促進骨轉移的進展，提示了骨細胞在骨轉移中發(fā)揮保護性作用。

課題組過往研究發(fā)現(xiàn)骨細胞間存在線粒體交互網絡，發(fā)揮調控骨微環(huán)境穩(wěn)態(tài)作用。于是，研究人員提出假設，骨細胞通過線粒體交互調控癌癥骨轉移進展。研究人員利用骨細胞線粒體特異性標記小鼠(PhAM小鼠)、共聚焦成像及流式細胞術，在體內和體外證明骨細胞-腫瘤細胞間線粒體交互。

隨后在小鼠模型及體外實驗中，骨細胞特異性敲除Miro1、MFN2蛋白能明顯降低骨細胞-腫瘤細胞間線粒體交互水平，且明顯促進骨轉移瘤進展。

此外，這種Miro1/MFN2介導的線粒體交互水平會隨年齡增長而降低。分子機制方面，研究人員發(fā)現(xiàn)骨細胞線粒體能提高受體腫瘤細胞胞質內線粒體DNA (mtDNA)水平，從而激活cGAS/STING通路，促進下游STING相關腫瘤免疫，發(fā)揮抗骨轉移作用。

該研究闡述了骨細胞在癌癥骨轉移微環(huán)境中的關鍵作用，揭示了Miro1/MFN2介導的細胞間線粒體交互在調節(jié)腫瘤免疫的重要作用。這一發(fā)現(xiàn)可能為利用骨細胞線粒體來預防和治療癌癥骨轉移提供潛在治療靶點。

文：唐聞佳

圖：受訪方

編輯：張鵬

責任編輯：姜澎

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