長(zhǎng)壽基因挑戰(zhàn)壽命極限
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　　撰文 戴維·A·辛克萊(David A. Sinclair)

　　倫尼·瓜倫特(Lenny Guarente)

　　人類的壽命與基因有關(guān)，體內(nèi)有多個(gè)基因主宰著你的生命長(zhǎng)短。研究表明，那些在惡劣環(huán)境下控制機(jī)體防御功能的基因，能夠顯著地改善多種生物的健康狀況并且延長(zhǎng)其壽命 。了解這些基因的運(yùn)作機(jī)制，或許可以幫助我們找到消除老年疾病、延長(zhǎng)人類生命的秘訣。

　　利用長(zhǎng)壽基因的影響力，我們可以改變?nèi)祟惖纳M(jìn)程：不讓生長(zhǎng)和活力因?yàn)槟昀系乃ネ硕鴧s步；使人能夠在70歲、90歲乃至100多歲時(shí)，仍然持他50歲時(shí)的蓬勃朝氣。

　　根據(jù)一輛舊車的行駛里程及其機(jī)型的出產(chǎn)年份，你多多少少都能夠估計(jì)出它的性能狀況。高負(fù)荷駕駛所導(dǎo)致的部件損耗以及使用時(shí)間的累積，最終會(huì)付出必然的代價(jià)。人類衰老的過程似乎也是這樣，其實(shí)不然，因?yàn)闊o生命的機(jī)器與有生命的生物之間有著一個(gè)非常重要的區(qū)別：生物體系的衰退并非不可逆轉(zhuǎn)——生物體系能夠根據(jù)其所處的環(huán)境作出反應(yīng)，并利用自身的能量來進(jìn)行防衛(wèi)和修復(fù)。

　　科學(xué)家們?cè)?jīng)認(rèn)為老化不僅僅是一個(gè)衰退的過程，而是生物體的遺傳性程序化發(fā)育(genetically programmeddevelopment)的積極延續(xù)。個(gè)體一旦成熟，“衰老基因”(aging gene)就開始將該個(gè)體導(dǎo)向死亡。但這種觀點(diǎn)已經(jīng)不再為人們所相信了，現(xiàn)在人們普遍認(rèn)同：衰老其實(shí)只是由于身體的正常防衛(wèi)及修復(fù)機(jī)制隨時(shí)間流逝而衰退導(dǎo)致的。根據(jù)進(jìn)化的自然選擇邏輯，一旦一個(gè)生物體的生殖年齡結(jié)束，就不再有繼續(xù)運(yùn)作下去的理由。

　　然而，我們和其他研究者發(fā)現(xiàn)，有一個(gè)基因家族與生物體的應(yīng)激耐受性(例如，對(duì)高溫或食物及水匱乏的耐受性)有關(guān)，它們能夠加強(qiáng)各個(gè)年齡段生物體的自身防衛(wèi)及修復(fù)活性。這些基因通過優(yōu)化身體的生存機(jī)能，最大程度地提高個(gè)體渡過困境的幾率。如果這些基因處于激活狀態(tài)的時(shí)間足夠長(zhǎng)，那么還能顯著地增進(jìn)生物體的健康，并延長(zhǎng)壽命。其實(shí)，這個(gè)基因家族就是那些與衰老基因相對(duì)立的長(zhǎng)壽基因(longevity gene)。

　　大約在15 年前，我們開始對(duì)此進(jìn)行研究。我們猜想，也許生物進(jìn)化促

　　成了一種普遍的調(diào)控系統(tǒng)的產(chǎn)生，這種調(diào)控系統(tǒng)協(xié)調(diào)著眾所周知的那些環(huán)境應(yīng)激反應(yīng)。如果我們能夠確定那些調(diào)控生物體壽命期限的主控基因，那么，這種天生的防衛(wèi)機(jī)制，就可能成為人類的武器，對(duì)抗由衰老所引起的疾病及體力衰退。近期所發(fā)現(xiàn)的許多名字晦澀的基因(例如，daf-2、pit-1、amp-1、clk-1及p66Shc)，能夠影響實(shí)驗(yàn)生物的脅迫抗性(stress resistance)和壽命，這暗示著它們可能是基本的逆境存活機(jī)制的一部分。而我們自己的兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室則著重于對(duì)基因SIR2的研究。SIR2的變異體存在于從酵母菌到人類等所有目前研究過的生物體中。體內(nèi)多余的SIR2基因拷貝，能夠延長(zhǎng)多種生物(如酵母菌、線蟲及果蠅)的壽命，而我們正在努力確定它在較大型動(dòng)物(如小鼠)中是否也具有相同的作用。

　　作為首先被確認(rèn)的長(zhǎng)壽基因之一，人們對(duì)SIR2基因的認(rèn)識(shí)最多，所以我們也將研究的重點(diǎn)放在該基因上。對(duì)長(zhǎng)壽基因的研究，讓我們看到基因的生存調(diào)控機(jī)制如何延長(zhǎng)壽命，以及如何增進(jìn)健康。而且越來越多的跡象表明，SIR2基因很可能就是這個(gè)機(jī)制中的重要調(diào)控基因。

　　沉默是金

　　在尋找引發(fā)酵母菌細(xì)胞個(gè)體衰老的原因時(shí)，我們第一次發(fā)現(xiàn)：SIR2基因是長(zhǎng)壽基因。當(dāng)時(shí)，我們?cè)O(shè)想這種簡(jiǎn)單生物體的衰老可能是由某種單一基因所控制，并認(rèn)為對(duì)酵母菌壽命的了解，或許會(huì)幫助我們理解人類的衰老過程。而這在當(dāng)時(shí)很多人看來，這些觀念是極其荒謬的。酵母菌的衰老程度，是以母細(xì)胞在死亡之前分裂產(chǎn)生子細(xì)胞的次數(shù)來衡量的。酵母菌細(xì)胞的壽命，通常在分裂20次左右。

　　本文作者之一瓜倫特以篩選壽命特別長(zhǎng)的酵母菌菌落為出發(fā)點(diǎn)，希望能找到導(dǎo)致這些細(xì)胞長(zhǎng)壽的基因。通過這次篩選，瓜倫特找到的是一個(gè)SIR4基因的單一突變( si ng l emutation)。SIR4基因所編碼的蛋白質(zhì)是一種蛋白質(zhì)復(fù)合體的一部分，而Sir2酶也是該蛋白質(zhì)復(fù)合體的一部分。這個(gè)SIR4基因的突變，導(dǎo)致Sir2蛋白聚集在酵母菌基因組中重復(fù)性最高的區(qū)域——核糖體DNA(rDNA)上。核糖體被譽(yù)為“細(xì)胞的蛋白質(zhì)工廠”，rDNA所編碼的蛋白質(zhì)就是核糖體蛋白。在普通的酵母菌細(xì)胞中，存在著超過100個(gè)這樣的rDNA重復(fù)序列，而且它們相當(dāng)不穩(wěn)定。這些重復(fù)序列彼此之間很容易發(fā)生重組，而在人體內(nèi)，這種重組則會(huì)導(dǎo)致多種疾病(例如，癌癥和亨廷頓舞蹈癥)。我們對(duì)酵母菌的研究顯示，母細(xì)胞的衰老是由某種形式的rDNA不穩(wěn)定性所造成的，而Sir蛋白則可削弱這種不穩(wěn)定性。

　　實(shí)際上，我們發(fā)現(xiàn)了一種驚人的rDNA不穩(wěn)定性。當(dāng)酵母菌細(xì)胞經(jīng)歷多次分裂之后，它會(huì)將多余的rDNA序列以環(huán)狀D N A的形式凸出于染色體上。這些染色體外的r D N A 縮環(huán)(extrachromosomal rDNA circles，ERC)是在細(xì)胞分裂前與母細(xì)胞染色體一起復(fù)制的，但在分裂之后，它們卻一直存在于母細(xì)胞內(nèi)。這樣一來，ERC就在母細(xì)胞內(nèi)不斷積累，最終導(dǎo)致了母細(xì)胞的死亡。這或許是由于復(fù)制這些ERC會(huì)消耗太多的能量，以至于母細(xì)胞不再能夠復(fù)制其基因組。當(dāng)向酵母菌細(xì)胞引入額外的SIR2基因后，rDNA縮環(huán)的形成就受到了抑制，細(xì)胞的壽命則延長(zhǎng)了30%。這個(gè)發(fā)現(xiàn)，為SIR2基因如何能在酵母菌中起到長(zhǎng)壽基因的作用提供了解釋。但令人驚奇的是，不久之后，我們又發(fā)現(xiàn)額外的SIR2基因拷貝也能延長(zhǎng)線蟲50%的壽命。我們不僅驚訝于兩種進(jìn)化距離遙遠(yuǎn)的生物體所展現(xiàn)出的這種共同性，還驚嘆在成年線蟲的體內(nèi)只含有不分裂的細(xì)胞。也就是說，酵母菌的自我復(fù)制衰老機(jī)制并不適用于線蟲。我們需要了解SIR2基因到底做了些什么。

　　我們很快發(fā)現(xiàn)，SIR2基因所編碼的蛋白質(zhì)是一種具有全新活性的酶。細(xì)胞中，DNA為組蛋白(histone)所包裹。這些組蛋白具有不同的化學(xué)標(biāo)記(如乙?；?，而這些標(biāo)記則決定了組蛋白對(duì)DNA的包裹程度。除去乙酰基的組蛋白會(huì)將DNA包裹得更緊，而使那些負(fù)責(zé)將rDNA縮環(huán)凸出于染色體外的酶不能夠接近DNA。由于基因組中的這段去乙?；鵇NA所包含的任何基因都不能被激活，所以這段區(qū)域被稱為沉默區(qū)。

　　我們已經(jīng)知道S i r蛋白與基因沉默有關(guān)，實(shí)際上，SIR是沉默信息調(diào)控子(Silent Information Regulator)的英文縮寫。Sir2是多種組蛋白的去乙?；钢械囊环N，但是我們發(fā)現(xiàn)其獨(dú)特之處在于它的酶活性絕對(duì)依賴于一種普遍存在的小分子——NAD。NAD長(zhǎng)久以來被認(rèn)為是細(xì)胞中許多代謝反應(yīng)的反應(yīng)渠道。Sir2 與NAD之間的這種聯(lián)系令人興奮，因?yàn)樗裇ir2的活性與代謝作用聯(lián)系起來了，這樣一來，就有可能把我們?cè)跓崃肯拗?calorierestriction)研究中觀察到的飲食與衰老的關(guān)聯(lián)性與Sir2的活性聯(lián)系起來。

　　與卡路里的關(guān)聯(lián)性

　　限制動(dòng)物對(duì)熱量的攝取是最有名的延年益壽方法。這個(gè)70 多年前的發(fā)現(xiàn)，目前仍是唯一被證明絕對(duì)有用的長(zhǎng)壽秘訣。這種限制飲食的養(yǎng)生法，一般是將個(gè)體的攝食量降低到其物種普通攝食量的60%～70%。采取這種限制性飲食的動(dòng)物(從大鼠、小鼠到狗，甚至靈長(zhǎng)類)不僅可以活得更久，而且活得更健康。幾乎所有疾病，包括癌癥、

糖尿病甚至神經(jīng)退化疾病，都不再發(fā)生。這些動(dòng)物似乎變得極度適于生存。對(duì)于某些生物，這種養(yǎng)生法唯一明顯的缺點(diǎn)就是會(huì)使之不育。幾十年來，人們一直熱衷于理解熱量限制的養(yǎng)生機(jī)制，以及研發(fā)與其一樣對(duì)健康有益的藥品[參見2004年《科學(xué)美國(guó)人》由馬克·A·萊恩、唐納德·K·英格拉姆和喬治·S·羅思所著《認(rèn)真尋找抗衰老藥》一文]。這種現(xiàn)象長(zhǎng)久以來被簡(jiǎn)單地歸因于新陳代謝(細(xì)胞將能量分子轉(zhuǎn)化成能量的過程)的減緩以及有毒代謝副產(chǎn)物的相應(yīng)減少。

　　然而現(xiàn)在看來，這種觀點(diǎn)是不正確的。熱量限制并不能減緩哺乳動(dòng)物的新陳代謝，而且對(duì)于酵母菌和線蟲，這種熱量限制反而會(huì)改變和加速新陳代謝。因此我們認(rèn)為，熱量限制是一種生物應(yīng)激因子(biologicalstressor)，就像自然的食物匱乏一樣，它可以誘發(fā)生物體的防衛(wèi)反應(yīng)，以提高其存活幾率。在哺乳動(dòng)物中，熱量限制會(huì)引起細(xì)胞防衛(wèi)、修復(fù)及能量產(chǎn)出的改變，還會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞程序性死亡(PCD，即細(xì)胞凋亡，apoptosis)。我們希望知道Sir2在這些變化中所起的作用，因此我們首先研究它在一些簡(jiǎn)單生物的熱量限制過程中扮演的角色。

　　我們發(fā)現(xiàn)，在酵母菌中限制養(yǎng)料的可用度，會(huì)通過兩個(gè)途徑提高Sir2在細(xì)胞中的酶活性。一方面，熱量限制會(huì)啟動(dòng)一個(gè)叫PNC1的基因，這種基因編碼的是一種清除細(xì)胞中煙酰胺的酶，而煙酰胺是一種類似維生素B3的小分子，它通常會(huì)抑制Sir2的活性。同熱量限制能夠激發(fā)生存反應(yīng)一樣，其他一些已知的可以延長(zhǎng)酵母菌壽命的溫和應(yīng)激因子(例如，高溫或過量的鹽分)也可以激活PNC1基因。

　　在酵母菌中，熱量限制誘發(fā)的第二個(gè)途徑是呼吸作用。呼吸作用是一種能量的生成模式，在這個(gè)過程中，會(huì)產(chǎn)生名為N A D的副產(chǎn)物，同時(shí)NADH的水平會(huì)降低。因?yàn)椴粌H其副產(chǎn)物NAD可以激活Sir2, 而且NADH又是Sir2的抑制劑，所以細(xì)胞中NAD/NADH比率的改變就會(huì)極大地影響Sir2的活性。

　　在看過了延長(zhǎng)壽命的生物應(yīng)激反應(yīng)是如何提高Sir2活性之后，問題又了：Sir2是不是長(zhǎng)壽所必需的因素生物體/生命延長(zhǎng)率呢？答案似乎是完全肯定的。一種檢測(cè)Sir2是否這個(gè)過程中必不可少的因子的方法是：將這個(gè)基因從體內(nèi)去除，看生物應(yīng)激反應(yīng)對(duì)壽命的影響是否仍然存在。我們發(fā)現(xiàn)在像果蠅這樣復(fù)雜的生物中，熱量限制的長(zhǎng)壽功能確實(shí)需要Sir2的參與。而且，因?yàn)槌赡旯壍捏w內(nèi)含有很多與哺乳動(dòng)物器官相似的組織，我們猜測(cè)，對(duì)于哺乳動(dòng)物，熱量限制的長(zhǎng)壽作用同樣也需要Sir2的參與。

　　然而，假如人類要獲得熱量限制對(duì)健康的好處，極端的節(jié)食一定不是明智之舉。而能夠像熱量限制那樣調(diào)節(jié)Sir2及其類似物(總稱為Sirtuin)活性的藥品就會(huì)非常必要。一種叫作白藜蘆醇(resveratrol)的Sirtuin激活劑(Sirtuin-activating compound，STAC)，就引起了人們特別的關(guān)注。白藜蘆醇是一種存在于紅酒中的小分子，許多植物在受到環(huán)境脅迫時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生這種物質(zhì)。植物在脅迫條件下產(chǎn)生的化合物中，另外至少還有18種可以調(diào)節(jié)Sirtuin，這表示植物也許就是利用這些分子來調(diào)控它們自己的Sir2酶。

　　只要酵母菌、線蟲或果蠅具有SIR2基因，白藜蘆醇或者熱量限制都能延長(zhǎng)它們的生命達(dá)30%。此外，過量表達(dá)Sir2酶的果蠅也會(huì)長(zhǎng)壽，但其壽命不再會(huì)因?yàn)榘邹继J醇或熱量限制而得以進(jìn)一步延長(zhǎng)。對(duì)此最簡(jiǎn)單的解釋是，熱量限制和白藜蘆醇都是通過激活Sir2來延長(zhǎng)果蠅壽命的。

　　盡管這些喂食白藜蘆醇的果蠅可以想吃多少就吃多少，但它們還是能夠長(zhǎng)壽，而且它們的生殖能力不會(huì)像那些進(jìn)行熱量限制的果蠅那樣受到影響。對(duì)于我們當(dāng)中那些希望利用作用于Sir2酶的分子來治療人類疾病的人來說，這是一個(gè)令人興奮的消息。但是，首先需要我們更好地認(rèn)識(shí)Sir2在哺乳動(dòng)物中所扮演的角色。

　　樂團(tuán)指揮

　　酵母菌的S I R 2基因在哺乳動(dòng)物中的同源體被稱為SIRT1(SIR2同源體1，“SIR2 homolog 1”)。它所編碼的Sirt1蛋白具有和Sir2相同的酶活性，但Sirt1還具有去除細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中蛋白質(zhì)的乙酰基的活性。我們發(fā)現(xiàn)，許多由Sirt1去乙酰基的蛋白質(zhì)都控制著細(xì)胞重要的生理活動(dòng)，這包括：細(xì)胞凋亡、細(xì)胞防衛(wèi)及新陳代謝。因而，SIR2基因家族潛在的長(zhǎng)壽促進(jìn)作用，似乎在哺乳動(dòng)物中也得以保留。在更大型、更復(fù)雜的生物體中，這些Sirtuin 的作用途徑也隨之變得更加復(fù)雜，就不再令人感到意外了。

　　例如，小鼠和大鼠的Sirt1增加，就會(huì)使它們體內(nèi)的那些通常在應(yīng)激反應(yīng)中程序性自殺的細(xì)胞存活下來。Sirt1調(diào)控著很多細(xì)胞中的其他重要蛋白質(zhì)(例如，p53、FoxO和Ku70等)的活性，而這些蛋白質(zhì)通常不是與細(xì)胞凋亡有關(guān)，就是與細(xì)胞修復(fù)有關(guān)。Sirt1就是這樣提升細(xì)胞的修復(fù)機(jī)制的，并同時(shí)為細(xì)胞提供更多的修復(fù)時(shí)間。在生命的進(jìn)程中，因細(xì)胞凋亡而造成的細(xì)胞流失，或許是衰老的重要因素，特別是對(duì)于像心臟和大腦這樣不能再生的組織，因此延緩細(xì)胞死亡或許就是Sirtuin促進(jìn)健康和長(zhǎng)壽的一種途徑。瓦氏突變系小鼠展示了一個(gè)Sirtuin促進(jìn)哺乳動(dòng)物細(xì)胞存活能力的驚人例子。這種小鼠的一個(gè)基因被加倍復(fù)制，這種突變使它們的神經(jīng)細(xì)胞對(duì)環(huán)境壓力有高度的耐受性，而使它們免于中風(fēng)、化療性中毒以及神經(jīng)退化疾病。

　　2004年，位于美國(guó)圣路易斯的華盛頓大學(xué)的杰弗里·D·米爾布蘭特(Jeffrey D. Milbrandt)及其同事表示，這些小鼠的瓦氏基因突變使產(chǎn)生NAD的酶活性增強(qiáng)，而增加的NAD則似乎能夠通過激活Sirt1來保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。此外，米爾布蘭特的研究小組還發(fā)現(xiàn)，STAC，例如白藜蘆醇，可以對(duì)普通小鼠的神經(jīng)細(xì)胞起到與瓦氏突變類似的保護(hù)作用。

　　法國(guó)國(guó)家衛(wèi)生醫(yī)學(xué)研究院的克里斯蒂安·內(nèi)里(Christian Néri)在最近

　　的研究中表示，白藜蘆醇和另一種STAC——漆黃素(fisetin)，對(duì)兩種不同的人類亨廷頓舞蹈癥動(dòng)物模型(線蟲和小鼠)，都表現(xiàn)出防止神經(jīng)細(xì)胞死亡的作用。在這兩種模型中，STAC所起的保護(hù)作用都需要Sirtuin基因的活性(選自《環(huán)球科學(xué)》第四期)

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