ICD：D48.9?G13.1*

神經(jīng)內(nèi)科

副腫瘤綜合征(paraneoplastic syndromes，PNS)是發(fā)生在某些惡性腫瘤患者體內(nèi)，在未出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的情況下，即已產(chǎn)生影響遠(yuǎn)隔的自身器官，而引起功能障礙的疾病。影響的遠(yuǎn)隔自身器官如在神經(jīng)系統(tǒng)，也稱之為神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(neurologic paraneoplastic syndrome)。它并不是由腫瘤直接侵犯該組織或器官而產(chǎn)生的一組癥狀，而是全身性癌腫的遠(yuǎn)隔效應(yīng)(remote effects)，如肺癌、卵巢癌等可以出現(xiàn)表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的灰質(zhì)炎性和神經(jīng)退行性變的遠(yuǎn)隔效應(yīng)。

早在1888 年，Oppenheim 描述了1 例惡性腫瘤合并周圍神經(jīng)病的病例。次年他又描述了1 例淋巴肉瘤合并延髓性麻痹，認(rèn)為是第一例中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)。Auche(1890)報道了胃、胰腺、子宮的惡性腫瘤合并周圍神經(jīng)病。Guichara(1956)提出了副腫瘤綜合征這一名詞。從此后在國內(nèi)、外陸續(xù)有許多文獻(xiàn)報道副腫瘤的各種不同的臨床類型。

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征可累及神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，因此，在臨床上會有許多種神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的臨床表現(xiàn)。它可以累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生彌漫性灰質(zhì)腦病、小腦變性、癌性脊髓病及邊緣系統(tǒng)腦炎等；可以累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生多發(fā)性神經(jīng)病、復(fù)合性單神經(jīng)炎；以及累及神經(jīng)肌肉接頭而產(chǎn)生重癥肌無力、Lambert-Eaton 肌無力綜合征、神經(jīng)性肌強直及皮肌炎/多發(fā)性肌炎等。

副腫瘤綜合征可以僅累及單一神經(jīng)或肌肉中的某一結(jié)構(gòu)，如小腦的浦肯野細(xì)胞，肌肉的膽堿能突觸，出現(xiàn)單一的臨床表現(xiàn)，前者表現(xiàn)為小腦性共濟失調(diào)，后者為肌無力綜合征。而神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征所產(chǎn)生的臨床癥狀常常并不是單獨出現(xiàn)，而是與其他的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征所產(chǎn)生的癥狀重疊出現(xiàn)。有時臨床表現(xiàn)為一單獨的神經(jīng)系統(tǒng)損害，但是其病理改變卻比較廣泛，不過仍以其中一種結(jié)構(gòu)損害的癥狀為主要突出的表現(xiàn)。

在臨床及病理上，本組綜合征與常見的腫瘤導(dǎo)致的非轉(zhuǎn)移性病變不同，后者如條件致病菌感染、放療或化療引起的副作用、營養(yǎng)障礙及血管性疾病等。由副腫瘤綜合征所造成的損害而出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，要較腫瘤本身更早，并更為嚴(yán)重。因而，在臨床上需要對此綜合征有高度的重視，這對惡性腫瘤的早期診斷也具有重要的意義。

1.副腫瘤病變可累及神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位 如腦、脊髓、周圍神經(jīng)、神經(jīng)-肌肉接頭和肌肉等。副腫瘤綜合征可分10 余種，根據(jù)受損部位不同表現(xiàn)為不同的臨床癥狀、體征。副腫瘤綜合征按主要累及的部位可分為：

(1)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)：包括小腦變性(PCD)、副腫瘤性腦脊髓炎(PEM)、副腫瘤性斜視性眼陣攣-肌陣攣(POM)及脊髓炎等。

(2)累及周圍神經(jīng)：少見，不足1%的癌癥患者出現(xiàn)累及周圍神經(jīng)的PNS，包括亞急性感覺神經(jīng)元病(SSN)、亞急性運動神經(jīng)病(SMN)、感覺-運動或自主神經(jīng)元病等。

(3)累及神經(jīng)-肌肉接頭及肌肉：如Lambert-Eaton 肌無力綜合征(LEMS)、皮肌炎、多發(fā)性肌炎及壞死性肌病等。

2.副腫瘤綜合征共同的臨床特點

(1)多數(shù)患者的PNS 癥狀出現(xiàn)于腫瘤之前，可在數(shù)年后才發(fā)現(xiàn)原發(fā)性腫瘤。

(2)亞急性起病，數(shù)天至數(shù)周癥狀發(fā)展至高峰，而后癥狀、體征可固定不變，患者就診時多存在嚴(yán)重的功能障礙或勞動能力喪失。

(3)PNS 的特征性癥狀包括小腦變性、邊緣葉腦炎等，均提示副腫瘤性。小腦變性患者除眩暈、復(fù)視及共濟失調(diào)，可出現(xiàn)輕度跖反射伸性。

(4)腦脊液細(xì)胞數(shù)增多，蛋白和IgG 水平升高，電生理檢查可見相應(yīng)的周圍神經(jīng)或肌肉病變。

3.患者血清和CSF中可檢出五種與本綜合征有關(guān)的主要抗體

(1)抗-Hu 抗體(抗神經(jīng)元抗體)，與副腫瘤性腦脊髓炎有關(guān)。

(2)抗-Yo 抗體，是特異性抗小腦Purkinje 細(xì)胞抗體(anti-Purkinje cell antibody，APCA)，與副腫瘤性小腦變性和生殖系統(tǒng)或婦科腫瘤有關(guān)。

(3)抗-Ri 抗體(抗神經(jīng)元骨架蛋白抗體)，與副腫瘤性斜視性眼肌陣攣-肌陣攣和乳腺癌相關(guān)。

(5)抗電壓門控鈣通道抗體，見于LEMS及僵人綜合征(SMS)患者。前三種抗體具有相當(dāng)?shù)奶禺愋?，可證實癌腫的存在，使醫(yī)生針對相關(guān)的臟器進行檢查。

Croft 報道1465 例腫瘤患者，6.6%的患者有肢體遠(yuǎn)端無力或輕微周圍神經(jīng)病，結(jié)合電生理學(xué)檢查發(fā)病率更高。小細(xì)胞肺癌及卵巢腫瘤患者PNS 病變的發(fā)病率較高，2%～5%的小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生Lambert-Eaton 肌無力綜合征，約2/3的Lambert-Eaton 綜合征病人患小細(xì)胞肺癌，1/3 的亞急性小腦變性患者患有潛在的肺癌。

副腫瘤綜合征的病因并不十分清楚。以前普遍認(rèn)為可能由于癌腫分泌某些直接損害神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì)，如激素樣物質(zhì)(hormone-like substance)和細(xì)胞因子(cytokines)。腫瘤產(chǎn)生的激素樣物質(zhì)可引起高鈣血癥、無力以及行為異常。腫瘤產(chǎn)生的異位ACTH ?？稍斐蓭煨谰C合征(Cushing’s syndrome)和行為異常。白細(xì)胞介素-1 和腫瘤壞死因子可造成肌肉萎縮和無力。更傾向于副腫瘤病變的病因是全身性或潛在的腫瘤導(dǎo)致的自身免疫性反應(yīng)。

探討發(fā)病機制有助于闡明自身免疫病的發(fā)病機制及腫瘤免疫學(xué)。有關(guān)的發(fā)病機制有以下假說：

1.抗體介導(dǎo)學(xué)說 Wilkinson(1964)描述，伴神經(jīng)肌肉病的腫瘤患者血清中存在自身抗體，已證實骨髓瘤性多發(fā)性神經(jīng)病、Lambert-Eaton 綜合征等均與抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)。用副腫瘤抗原免疫動物或被動輸入腫瘤抗體，可復(fù)制出與人類副腫瘤病變及臨床表現(xiàn)相同的動物模型。

2.細(xì)胞免疫機制 患者的腫瘤組織和CNS 病理切片可發(fā)現(xiàn)，血管周圍CD4+T細(xì)胞和CD19/20+ B 細(xì)胞炎性浸潤，細(xì)胞間質(zhì)中CD8+ T 細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤；抗-Hu 抗體陽性的PNS 患者的外周血淋巴細(xì)胞表型，與抗-Hu 抗體陰性的患者及正常對照組比較，CD4+ CD45+ RO+輔助T 淋巴細(xì)胞顯著增多，這些細(xì)胞可分泌IFN-γ，提示發(fā)生特異性Th1 輔助細(xì)胞亞型反應(yīng)，Th2 亞型增生不明顯。

3.遺傳因素 特異性HLA-Ⅰ類或Ⅱ類基因產(chǎn)物可遞呈腫瘤抗原，但特異性HLA 單倍型可否引起副腫瘤綜合征還不清楚。人類HLA-B8、HLA-DQ 及HLA-DR 等與自身免疫病的關(guān)系密切，但迄今在抗-Hu 自身抗體攜帶者中未發(fā)現(xiàn)特異性HLA血清型。PNS 與遺傳因素的相關(guān)性尚需研究證實。

診斷：副腫瘤綜合征主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及相關(guān)的抗體檢查，未發(fā)現(xiàn)原發(fā)性腫瘤前易誤診，臨床遇到持續(xù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者難以解釋時應(yīng)疑診PNS，神經(jīng)科醫(yī)生對本綜合征的警惕性尤為重要。

某些PNS 患者有特征性表現(xiàn)，如PCD、POM 及Lambert-Eaton 綜合征等常提示與腫瘤有關(guān)，如系統(tǒng)檢查未發(fā)現(xiàn)癌腫，需定期復(fù)查。腦脊液及電生理檢查有助于診斷，血清或CSF 特異性自身抗體可確診PNS 和提示潛在的腫瘤性質(zhì)。

1.血清和CSF 免疫學(xué)檢查。

2.血尿便常規(guī)檢查。

其他輔助檢查：

2.神經(jīng)肌肉電生理學(xué)檢查。

注意與神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性疾病鑒別。

PNS 尚無特效療法，可試用血漿置換、維生素類藥物、皮質(zhì)類固醇及免疫抑制劑等，療效未證實。有些患者治療原發(fā)腫瘤后PNS 癥狀明顯緩解。該綜合征早期診治可使部分患者的癥狀緩解，及早發(fā)現(xiàn)潛在的腫瘤早期治療，可以提高患者的生命質(zhì)量和延長壽命。

副腫瘤綜合征可影響到體內(nèi)的許多組織和器官，造成相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)炎、皮疹、內(nèi)分泌功能紊亂等。

預(yù)后：與導(dǎo)致本綜合征的全身腫瘤預(yù)后相關(guān)，也與神經(jīng)系統(tǒng)損害部位及范圍相關(guān)。預(yù)后各不相同。

預(yù)防：早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的發(fā)生率比較低，較轉(zhuǎn)移瘤少見，約為1%～2%。各種副腫瘤綜合征的發(fā)病率不明，主要由于PNS 癥狀多出現(xiàn)于發(fā)現(xiàn)腫瘤之前，有些患者僅有輕微癥狀或無癥狀，電生理學(xué)等輔助檢查才發(fā)現(xiàn)異常。

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