供稿 | 趙媛 加州理工博士后

排版 | AiBrain 編輯團隊

深刻理解大腦如何調控進食行為，以及高熱量食物如何引起過量攝入，是發(fā)展糖尿病治療方案的關鍵。

來自美國國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究院的Michael J. Krashes博士和來自美國國家藥物濫用研究院的Yeka Aponte博士等人于2022年7月在《自然·代謝》上發(fā)表綜述文章，總結了進食行為的3個位相當中的分子和神經(jīng)環(huán)路機制，強調未來發(fā)展糖尿病治療方案、控制體重的關鍵方向。

過去半個世紀中，高熱量可口食物的過度攝入導致糖尿病發(fā)病率激增，同時引起與體脂增加相關的一系列并發(fā)癥，給醫(yī)療衛(wèi)生帶來極大挑戰(zhàn)。發(fā)展體重管理治療方案需要掌握食欲的神經(jīng)生物學基礎。在本綜述中，作者將討論協(xié)調進食行為不同位相——食物獲取、攝入和終止的腦區(qū)和神經(jīng)環(huán)路。很多開拓性工作已經(jīng)揭示了與進食行為相關的多個下丘腦核團，而大量近期研究探索了下丘腦之外的腦區(qū)，例如中腦邊緣系統(tǒng)通路和后腦節(jié)點，如何相互連接，調控食欲。

作者還會介紹長期暴露于高熱量飲食會如何重構進食環(huán)路，并改變動機系統(tǒng)對食物的響應。理解神經(jīng)系統(tǒng)如何調節(jié)進食行為能促進醫(yī)療方案的發(fā)展，幫助人們維持健康體重。

糖尿病是一個不大合理的籠統(tǒng)性名詞，涵蓋了正向能量平衡引起的眾多生理和心理上的后果。導致進食增加的原因極其復雜，包括基因、社會經(jīng)濟狀態(tài)、食物供應、侵略性營銷、可口食品加工、壓力，焦慮、食欲信號、記憶、藥品、對內在飽腹信號的抵抗、抑郁、關于健康和營養(yǎng)的錯誤信息等等。

由于在實驗室條件下很難真實復刻社會性因素帶來的影響，絕大部分工作主要著眼于研究進食行為的神經(jīng)生物學機制，理解糖尿病發(fā)生的機理。在被誤導的人們當中可能存在一個普通的迷思，即認為體重管理——能極大地被食物攝入驅動，會受嚴格的意志控制，人們能堅定地決定吃什么、什么時候吃以及怎么吃。

實際上，我們的神經(jīng)生物學系統(tǒng)已經(jīng)進化到確保我們攝入足夠熱量并產(chǎn)生盈余，相比能量儲存不足，這個機制更有利于滿足日常需求。為高效、持久地對抗這個進化出的過量進食的壓力，糖尿病治療方案必須針對與進食相關的中央機制的多個位點。

在本文中，作者將回顧介導進食行為的位相復雜性和序列性的神經(jīng)環(huán)路，這一系列動作能被總結性地劃分為3個清楚的作為（圖1）：1）食欲階段，覓食并接近食物；2）攝入階段，自反饋循環(huán)促進食物攝入；3）終止階段，由機械性和化學性信號的共同作用來停止進食。

圖1 介導食欲3個作為的神經(jīng)環(huán)路。左，作為I：食物獲取。抑制性ARCAgRP神經(jīng)元投射到BNST、PVH、LH和PVT，促進覓食和之后的食物攝入。中間，作為II：食物攝入。激活LHVGAT或抑制LHVGLUT2神經(jīng)元，通過到VTA的直接投射來增加食物攝入。GABA能TBSST神經(jīng)元到BNST和PVH的投射，以及ZI神經(jīng)元到PVT的投射，能有效驅動攝食行為。興奮性PVH神經(jīng)元通過到ARC、DR/PAG、PBN和periLC的投射來調節(jié)食物攝入。右，作為III：餐食終止。激活興奮性PBNCGRP抑制攝食，產(chǎn)生學會的和防御性反應，并通過到CeA、BNST、SI、PSTN、VPMpc和IC的投射引起全身乏力。激活興奮性aDCN神經(jīng)元，通過提高紋狀體多巴胺水平來降低餐食量，還能減弱食物攝入引起的位相性多巴胺響應。實線箭頭標識直接連接，虛線箭頭指示間接連接。ARC，下丘腦弓狀核；AgRP，刺豚鼠相關肽；BNST，終紋床核；PVH，下丘腦室旁核；LH，外側下丘腦；PVT，丘腦室旁核；VGAT，囊泡GABA轉運體；VGLUT2，囊泡谷氨酸轉運體2；VTA，腹側頂蓋區(qū)；D1R，多巴胺1受體；TB，結節(jié)核；SST，生長激素抑制素；ZI，未定帶；DR，背側縫際核；PAG，導水管周圍灰質；PBN，旁臂核；periLC，藍斑核周圍區(qū)；CeA，中央杏仁核；SI，無名質；PSTN，旁丘腦底核；VPMpc，腹后內側核小細胞區(qū)；IC，內臟島葉皮層；aDCN，小腦深部核團前部。

上下滑動查看

大腦塑造動機性行為的理論早在一個世紀之前就被提出，當時人們發(fā)現(xiàn)患有腫瘤、腦損傷和其它病理表征的病人會有適應不良的進食行為。大量報道都共同指向下丘腦，包括外側下丘腦（LH）、下丘腦旁室（PVH）、內側下丘腦腹側（DMH）、內側下丘腦背側（DMH）和弓狀核（ARC），它們都不同程度地影響進食。而在下丘腦門控進食行為之上的是多巴胺能中腦邊緣系統(tǒng)影響對食物的動機性，包括食物的獎賞特性，獲得概率的習得，與食物獲取相關的預測和關聯(lián)記憶等。

雖然這些開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)揭示了在食欲或對進食的渴望中起作用的不同腦區(qū)，研究還是受到技術的限制，包括缺乏解剖學精確性、細胞類型特異性和作用的靶標位點。另外，很多方法不可逆，使得人們很難判斷結果是由初始的操控直接還是間接導致的。這些約束給不同個體或實驗室之間的可重復性帶來很大挑戰(zhàn)，使得對食欲的中央機制的理解廣泛而脫節(jié)。

以上的障礙催生了基因技術驅動的細胞操控技術的發(fā)展，利用轉基因小鼠全局敲除、特異刪除或過表達關鍵肽和受體基因。通過這些策略，人們發(fā)現(xiàn)并驗證了調控能量平衡的多種分子，包括源自脂肪細胞的激素——瘦素及其同源受體（LEPR）、黑皮質素系統(tǒng)和源自腸道的腸促胰素——胰高血糖素樣肽1（GLP1）及其受體（GLP1R）。

雖然這極大增加了人們對精確細胞類型和信號通路的理解，但這些操控貫穿發(fā)育過程，因此基因干擾引起的補償效應很難被檢測到。為繞過這一不利條件，有些研究在成年階段用白喉毒素即時抑制下丘腦神經(jīng)元，能極大地影響進食。

雖然這解決了發(fā)育中的補償效應，它也帶來新的問題，比如短時的動力學特性和長久性影響的定義不明確，另外，僅測試了介導攝入行為的細胞類型必要性而非充分性。鑒于此，我們需要發(fā)展根據(jù)分子類型定義的神經(jīng)環(huán)路分析技術。

近年來，神經(jīng)科學領域對靶向技術的突破能幫助我們處理這些實證問題。過去二十年中，研究人員利用高時空精確性的工具來操控基于分子或行為定義的細胞類型，來研究它們在進食行為中的作用；光遺傳學和化學遺傳學技術可回答充分性和必要性的問題；在體光學成像和電極記錄可在行為中的動物上評估內源的、實時的神經(jīng)元活動。這些手段再與以下技術結合：細胞特異性逆向和順向追蹤、離體活腦片電生理和成像、單細胞RNA測序、精確測量且需更少實驗者干預的自動化機器、創(chuàng)新性追蹤方案和高效鑒定設計等等，能夠為研究進食行為的中央機制提供難以想象的細節(jié)。

序言

對熱量的食欲

食欲，是指無論身體處于何種能量狀態(tài)時對某種特定食物的進食欲望。饑餓，是身體在食物剝奪和/或過量能量消耗之后急需補充熱量的感覺，這個感知來源于多種外周信號分子，例如饑餓素，一種由胃釋放的促進食欲的激素，在斷食時升高，在熱量攝入時快速降低。饑餓素由外周轉運到中央神經(jīng)系統(tǒng)，作用于多個腦區(qū)，引起覓食和進食行為。外源施予饑餓素能劑量依賴地、充分地增加食物攝取、提高體重和促進肥胖癥。

為維持合適的能量平衡，防止過度飲食，厭食激素比如瘦素能促進滿足感（餐食之間滿足或胞了的感覺），以及飽足感（餐食期間逐漸胞了的感覺，并最終導致餐食終止）。

瘦素主要由脂肪組織產(chǎn)生，其在血液循環(huán)的水平與脂肪組織含量和能量儲存量正相關。與饑餓素類似，瘦素編碼了身體的當前熱量狀態(tài)，但方式正相反：斷食時瘦素水平降低，而在進食時升高。缺乏瘦素的小鼠表現(xiàn)出進食和體重極劇增加；相反地，施用瘦素能抑制食欲，在部分人群和嚙齒類動物模型中逆轉糖尿病。

饑餓狀態(tài)，可被視為促進食欲和抑制食欲的外周信號為恢復能量穩(wěn)態(tài)在中央神經(jīng)系統(tǒng)整合后的結果。雖然在整個大腦中都發(fā)現(xiàn)了表達饑餓和滿足信號的受體的神經(jīng)元，但它們更多地集中在ARC。

ARC作為體液信號分子的切入點，完美地坐落于第三腦室和中央隆起的邊緣，具有有孔毛細血管和不完整的血腦屏障。食物剝奪能增加這些有孔毛細血管的穿透性，使得循環(huán)中的營養(yǎng)性分子能輕易到達并影響ARC（Arcuate nucleus，弓狀核）神經(jīng)元。

階段I

食物獲取

ARCAgRP神經(jīng)元編碼饑餓狀態(tài) 

表達刺豚鼠相關肽（AgRP）的ARC神經(jīng)元（ARCAgRP）能被饑餓素激活，被瘦素抑制。與這些激素效應一致的是，電生理和光纖光度計監(jiān)測表明ARCAgRP神經(jīng)元在動物斷食或食物剝奪時被最大程度激活，部分原因是興奮性基調被調高。在自由喂食的嚙齒動物中，ARCAgRP神經(jīng)元活動與日間節(jié)律相關。動物在暗周期攝入絕大部分的日常熱量，在進入在光周期后開始降低能量消耗，相對應地，絕大部分ARCAgRP神經(jīng)元在光周期初始時靜默，但隨著時間增加其活動緩慢升高，從而促進動物覓食和攝食。

ARCAgRP神經(jīng)元能釋放AgRP、神經(jīng)肽Y（NPY）和γ－氨基丁酸（GABA），這些分子都會參與進食和代謝?；瘜W遺傳學抑制ARCAgRP神經(jīng)元能在饑餓小鼠中抑制進食，而損毀ARCAgRP神經(jīng)元會終止進食。另外，擾亂ARCAgRP神經(jīng)元還能調控營養(yǎng)分配，包括攝食后偏向脂肪囤積，通過抑制肩胛區(qū)棕色脂肪組織（iBAT）的生熱作用（能被降低的交感神經(jīng)活動和iBAT基因表達模式的快速重編程觸發(fā)）來降低能量損耗和消散，以及通過中腦邊緣系統(tǒng)增加食物的獎賞特性。

然而，光遺傳學或化學遺傳學激活ARCAgRP神經(jīng)元能充分驅動貪吃性的覓食和攝食。最近研究表明它們還會抑制其它動機性系統(tǒng)來保證進食，例如渴覺、先天恐懼、傷害感知、攻擊、交配、育兒、睡眠和自我保護等。

ARCAgRP神經(jīng)元在覓食中的作用

一開始人們認為ARCAgRP神經(jīng)元特異生驅動食物攝入過程，但近期研究表明它們主要參與覓食，即食欲位相，而非攝入位相（Box1）。在沒有食物的情況下，人為激活ARCAgRP神經(jīng)元會極強地增加與覓食相關的運動位移；有三個范式轉換實驗研究表明這些神經(jīng)元具有前瞻性和預防性。

特異神經(jīng)元記錄實驗表明在食物呈現(xiàn)的幾秒內、咬入食物之前，ARCAgRP神經(jīng)元呈現(xiàn)出一致的抑制反應（圖2a）。這個抑制是特異響應對食物的感知，包括條件性預測食物呈送的信號，從而確定這些神經(jīng)元具有一定程度的學習功能。ARCAgRP神經(jīng)元的抑制反應起碼部分源自上游的谷氨酸能LH－GABA能DMH環(huán)路，來停止進食。

ARCAgRP神經(jīng)元活動的持續(xù)性抑制依賴于之后的熱量消耗，并與腸道檢測到的熱量成比例。在饑餓動物中，ARCAgRP神經(jīng)元被抑制的程度相比飽足動物更高；而可口食物能引起更強的抑制，即使在飽足動物中也能抑制ARCAgRP神經(jīng)元。

圖2 進食神經(jīng)元活動與能量狀態(tài)和食物可口性相對應。對調控食欲的神經(jīng)元做實時記錄，包括在體電極記錄和/或用基因編碼的鈣指示劑（GECIs）監(jiān)測鈣動力學來間接記錄神經(jīng)元活動，都顯示它們在熱量剝奪狀態(tài)和面對能量富集的食物時響應更大。這些興奮性或抑制性響應發(fā)生于攝食之前、起始或之后。a. 在表達GECI——GCaMP（一種融合了綠色熒光蛋白、鈣調蛋白和M13的合成性分子，M13是肌球蛋白輕鏈激酶的一段肽序列）的斷食（左）或飽足（右）小鼠上做光纖光度計記錄獲得的曲線實例，對齊到食物暴露時刻（虛豎線）。神經(jīng)元的群體動力學對假食物不敏感（黑線），但會被標準鼠食快速且穩(wěn)健地抑制，這個抑制僅在有能量缺陷的小鼠中發(fā)生（銀線），而可口食物能增加這個抑制反應的幅度，甚至在熱量充足的小鼠中也能觀察到（紅線）。dF/F表示靜息狀態(tài)和食物呈現(xiàn)后的熒光強度差異。此圖修改自原文中文獻84。b. 在表達GCaMP的斷食或飽足小鼠上，用單光子微內窺顯微技術或雙光子技術記錄單個細胞活動（ROIs，感興趣區(qū)域）的曲線實例，對齊到食物呈現(xiàn)時刻。左上，GCaMP的在體微表面熒光成像。右上，表達GCaMP的神經(jīng)元在動物進行自由進食任務時細胞反應的示意圖例，可在不同時段追蹤記錄相同神經(jīng)元的活動（彩色細胞）。在飽足和斷食動物上，記錄到單個神經(jīng)元對標準鼠食（左）或高脂食物（右）的鈣信號反應曲線。單個細胞呈現(xiàn)出對食物的多樣化反應，在攝入之前、當中和之后要么被激活（向上信號），要么被抑制（向下信號）。這些反應通常在饑餓動物中或是面對能量豐富的食物如HFD時更大，也有些神經(jīng)元對食物沒有反應。

上下滑動查看

在食物呈現(xiàn)之前而不是期間進行光遺傳學激活ARCAgRP神經(jīng)元，能重現(xiàn)上述預期性生理反應。在這種實驗模式下，小鼠依然呈現(xiàn)出進食的極劇增加，即使只給予1分鐘的預先刺激，或者是在刺激后延遲幾分鐘給予食物。刺激ARCAgRP神經(jīng)元之后的食物攝入很可能是來自于ARCAgRP神經(jīng)元下游靶標的持續(xù)性活動。NPY就是對持續(xù)性饑餓信號通路有獨特的必要作用的分子，從而將ARCAgRP神經(jīng)元的動力學與進食行為相關聯(lián)。

綜上，這些結果更新了我們對ARCAgRP神經(jīng)元功能的認識：其主要功能是指引有熱量需求的動物找到食物來源。與此相應地是，ARCAgRP神經(jīng)元對位移運動和探索行為有必要性作用，從而有助于在預定的進食行為起始時發(fā)現(xiàn)食物。

Box 1 ARCAgRP神經(jīng)元的

動機性效價

ARCAgRP神經(jīng)元活動如何促進動物尋找食物？一個簡單的方法是確定與這些細胞活動相關聯(lián)的效價。實驗顯示，小鼠不會通過操作性響應來關閉ARCAgRP神經(jīng)元活動，這首先說明這些神經(jīng)元不是通過負向強化來驅動行為。然而刺激ARCAgRP神經(jīng)元后，即使它們恢復靜默，其對進食的影響持續(xù)存在，從而使得小鼠可能難以將某個動作與這群神經(jīng)元的急性抑制相關聯(lián)。事實上，訓練后的飽足小鼠在沒有食物的情況下，會回避ARCAgRP神經(jīng)元的活化，而斷食小鼠呈現(xiàn)出與ARCAgRP神經(jīng)元抑制相關聯(lián)的位置偏好。因此，ARCAgRP神經(jīng)元編碼了負向效價信號，從而驅動小鼠覓食來消除或抵抗這個信號。然而，在有食物的情況下，小鼠會通過按壓手柄來光激活ARCAgRP神經(jīng)元，這說明刺激ARCAgRP神經(jīng)元也可能是有正向強化作用。

雖然不像中腦多巴胺能神經(jīng)元那樣本質上具有獎賞性，小鼠會在食物擺在面前的條件下，或是通過正向學習后，自刺激它們的ARCAgRP神經(jīng)元來增加食物的激勵性價值。這個結果支持這樣一個模型——激活ARCAgRP神經(jīng)元能持續(xù)性增加食物的獎賞性，這很可能是通過增強中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺能活動及其隨后在紋狀體的多巴胺釋放來實現(xiàn)的。因此，ARCAgRP神經(jīng)元活動的準確效價是情境依賴的——在沒有食物時編碼厭惡性信號，驅使小鼠覓食來平息這個信號，而當找到食物后，這些神經(jīng)元的活動又變得更具有獎賞性。ARCAgRP神經(jīng)元活動在攝入起始前就已經(jīng)大幅度降低，因此攝入過程中食物的持續(xù)性正向效價很可能不是其本身驅動的，而是通過下游靶標來促進攝入位相的進行。

ARCAgRP神經(jīng)元的下游靶標

為進一步理解ARCAgRP神經(jīng)元如何編排調控進食行為，如何感知食物、評估食物的價值，實驗探究了ARCAgRP神經(jīng)元在下丘腦內外的投射。在ARCAgRP神經(jīng)元軸突表達視紫紅質通道蛋白2（ChR2）后，刺激其到PVH、終紋床核前部（aBNST）或LH的投射，能充分引起進食，效果與直接刺激胞體相當（圖1）；刺激其到丘腦旁室核（PVT）的投射能增加對食物氣味的吸引；而刺激其到中央杏仁核（CeA）、導水管周圍灰質（PAG）和臂旁核（PBN）的投射沒有反應。

進一步研究還發(fā)現(xiàn)，刺激ARCAgRP神經(jīng)元到內側杏仁核（MeA）和內側視前區(qū)（MPOA）能充分引起進食。逆向示蹤技術表明，ARCAgRP神經(jīng)元的投射是一對一結構，與各下游區(qū)域對應的神經(jīng)元之間相互獨立，沒有側向交流。與之相應地，轉錄分析識別了多個ARCAgRP神經(jīng)元亞型，其基因表達具有狀態(tài)依賴性。因此，雖然ARCAgRP神經(jīng)元對食物相關的信號和饑餓素的響應呈現(xiàn)同質性，其信號通路存在功能、分子水平和結構的異質性。

高脂飲食對ARCAgRP神經(jīng)元的影響

 在小鼠中，飲食誘導的糖尿?。―IO）會導致斷食后重進食的減少，無論是使用標準鼠食還是高脂食物（HFD）。這個進食的減少能被光刺激ARCAgRP神經(jīng)元逆轉，說明在DIO小鼠上斷食沒有完全激活這些神經(jīng)元。長期在體記錄實驗表明，長期暴露于高脂飲食會降低ARCAgRP神經(jīng)元的基礎活動，而腦片記錄顯示，暴露于HFD后ARCAgRP神經(jīng)元的固有興奮性提高，這說明在體和離體研究存在一定矛盾。

HFD小鼠在斷食后，ARCAgRP神經(jīng)元對標準鼠食的抑制性響應減弱，說明欠可口食物不能完全降低覓食的動力（Box 2），而HFD能進一步抑制ARCAgRP神經(jīng)元活動。延長HFD暴露時長還能擾亂中腦邊緣獎賞系統(tǒng)對食物的響應。HFD小鼠中，腹側被蓋區(qū)（VTA）的多巴胺能神經(jīng)元對標準鼠食的響應減弱，而保持對HFD的響應。

以上這些結果證明，暴露于高脂飲食重構了維持穩(wěn)態(tài)和享樂性的進食行為系統(tǒng)，促使動物傾向于尋找更高熱量的食物，從而導致過度飲食和糖尿病。

Box 2 

進食神經(jīng)元活動與能量狀態(tài)

和食物可口性對應

對食物刺激有反應的神經(jīng)元有個共同特征是，能同時被動物的內在能量狀態(tài)和食物的享樂可口性調控，且通常分別與熱量剝奪時長和食物含有的熱量值呈比例（圖2）。當動物處于熱量缺陷狀態(tài)時，神經(jīng)元對食物的反應更強烈，且能被含有高能量成分，通常是高脂肪含量的食物，進一步提高。例如，當動物飽足時，ARCAgRP神經(jīng)元對正常食物不會或少量地表現(xiàn)出抑制反應，但在饑餓動物中，食物具有激勵性價值，這些神經(jīng)元活動會被快速、穩(wěn)健地抑制。對這個狀態(tài)依賴的增強性反應的另一個解釋是，在不同能量狀態(tài)下，神經(jīng)元的基線活動可能正好相反。ARCAgRP神經(jīng)元在熱量剝奪時被激活，在飽足后相對靜默；因此在斷食狀態(tài)下其基線活動更高，對食物的抑制反應會更明顯。類似這樣的神經(jīng)元活動與能量狀態(tài)相關的現(xiàn)象在很多與進食相關的節(jié)點都被觀察到。

可口性與食物引起的愉悅感相關，能增強從感知到攝入后的腸腦軸反饋的一系列反應，從而增加每次攝食的時長?？煽谑澄锿ǔＪ悄芰扛患?，能增強感知和吸引力，從進化角度來講，帶有高度偏向性。如同在人類中饑餓能增加主觀上的可口性，給斷食動物呈現(xiàn)能量富集的食物比正常食物能引起更強的神經(jīng)元反應；得益于對可口食物的強偏好，即使在能量富足的動物中，它們也能引起明顯的神經(jīng)元活動。雖然神經(jīng)元的急性抑制反應主要是由可口食物更強的可感知特性驅動的，長久性的抑制反應通常與攝入或向胃腸直接灌流的熱量值成比例。而且，近期研究還確定了更傾向于被可口食物激活的神經(jīng)元。因此，可口性是調控食欲的一個關鍵因素。

因此，ARCAgRP神經(jīng)元在饑餓引起的進食行為的第一位相——覓食中發(fā)揮作用，其投射呈現(xiàn)出異質性，以驅動對覓食的渴望。依據(jù)投射區(qū)域和轉錄模式，ARCAgRP神經(jīng)元可被分為多個亞群。之前的研究僅通過總體食物攝入來研究進食相關的細胞類型和投射，之后的工作需要詳細分析不同ARCAgRP神經(jīng)元亞群如何調控進食行為的方方面面，不一定是總體食物攝入，也可能是進餐次數(shù)，一次餐食量，或者獲取食物的動力。

ARCAgRP神經(jīng)元的功能異質性可能由其共表達的其它肽分子、神經(jīng)遞質或受體介導。進一步的實驗可利用新型基因工具來操控共表達其它基因的ARCAgRP神經(jīng)元，以研究其在進食行為中的作用。

有意思的是，ARC中還發(fā)現(xiàn)了其它抑制性神經(jīng)元，能驅動攝食和增重，可被酪氨酸羥化酶、孤菲肽前體或生長激素抑制素（SST）標記。盡管這些神經(jīng)元亞型的促食欲環(huán)路和動力學還不清楚，它們具有與ARCAgRP神經(jīng)元類似的下游靶標。

雖然ARCAgRP神經(jīng)元具有一定的功能性和轉錄水平的異質性，它們在饑餓動物找到食物時表現(xiàn)出同質性的快速活動下降，說明它們本質上對覓食而非攝入具有必要性。ARCAgRP神經(jīng)元在餐食一開始殘留的低速發(fā)放及其下游持續(xù)性活動，可能編碼了持續(xù)性的驅動力，從而在進食行為的下一個位相——食物的攝入中發(fā)揮作用。

階段II

進食

LH對進食的控制

攝食節(jié)律主要受后腦運動環(huán)路調制，而對食物攝入的指揮，包括餐食量、時長、頻率和速度，發(fā)生在多個大腦節(jié)點（圖1）。這些解剖結構中的各細胞類型對攝食呈現(xiàn)出不一樣的反應，能雙向調控進食行為（圖2b）。

LH和PVH是ARCAgRP神經(jīng)元的直接下游，因此很完美地處于從覓食到攝食的轉換位置。特別地，LH是一個高度異質性結構，表現(xiàn)在基因表達、功能和組織性方面。斷食大鼠中，LH的胞外谷氨酸濃度升高，而在進餐終止時回歸到基線水平。光遺傳學激活小鼠LH中表達囊泡谷氨酸轉運體2（SLC17A6或VGLUT2）的神經(jīng)元能降低攝食，引起厭惡反應。另外，在操作型行為范式中訓練小鼠辨識斷食期和飽足期，發(fā)現(xiàn)激活LHVGLUT2能降低斷食小鼠對饑餓的感知。而且，LHVGLUT2接受來自BNST的抑制性輸入，激活這個通路能在飽足小鼠中觸發(fā)攝食，而抑制這個通路能在食物剝奪的小鼠中抑制食物攝入。

光遺傳學或化學遺傳學激活表達囊泡GABA轉運體（SLC32A1或VGAT）的LH神經(jīng)元能在飽足小鼠中促進食物攝入，引起正向效價，而急性和/或慢性抑制這些神經(jīng)元能降低食物攝入，減少體重。在體鈣成像實驗表明，不同的、非重疊的LHVGAT神經(jīng)元亞群雖然其反應具有異質性，但在食欲和攝入位相都被激活，這點與ARCAgRP神經(jīng)元不同。有趣的是，訓練小鼠區(qū)分斷食和飽足狀態(tài)后，激活LHVGAT神經(jīng)元不會引起饑餓的感知，說明這些神經(jīng)元的作用是幫助維持而不是誘導饑餓狀態(tài)。進一步劃分LHVGAT神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，有一部分被稱為瘦素受體神經(jīng)元的細胞投射到VTA，激活這個通路能促進獲取食物的動力，介導食欲學習。

LH中非GABA能神經(jīng)元表達促黑色素濃縮激素（PMCH）和下丘腦分泌素（HCRT），長期以來被認為參與食欲調節(jié)。腦室內灌注PMCH或HCRT能增加食物攝入。損毀LHPMCH神經(jīng)元會引起消瘦和糖尿病抵抗；損毀LHHCRT神經(jīng)元會降低食物攝入，但矛盾的是，會引起體重增加和糖尿病發(fā)生，這或許是通過調節(jié)能量損耗實現(xiàn)的。

化學遺傳學激活LHHCRT神經(jīng)元會增加食物攝入，而抑制它會導致過量進食和糖尿病。然而，光遺傳學或化學遺傳學激活LHPMCH神經(jīng)元并不能增加食物攝入，除非將刺激臨時與攝食配對。而且，單激活LHPMCH神經(jīng)元是獎賞性的。一個最新研究表明，LHPMCH神經(jīng)元導致的過量攝食與沖動行為的增強有關，而不是提高了對食物的動力，而且它們與腹側海馬（vHP）的連接可能在驅使沖動反應中發(fā)揮作用。

雖然一些研究發(fā)現(xiàn)電刺激LH能誘導選擇性進食，但另一些研究表明電刺激LH引起的反應取決于與不同外部因素的相互作用，包括喝水、狩獵攻擊、啃咬和性行為。人為操控LHVGAT神經(jīng)元不僅調控熱量型食物的攝入，而且也調控對非營養(yǎng)性食物和不能食用物體的“食用”行為。另外，特異性光刺激LHVGAT神經(jīng)元到VTA的投射能引起與熱量無關的、不規(guī)則的舔舐和啃咬行為。雖然LH誘導的目標導向行為似乎不具有食物特異性，更新的技術支持了之前的發(fā)現(xiàn)，即這些與攝食相關的神經(jīng)元的激活是正向獎賞性的。

LH-VTA-NAc回路

LH有向VTA的抑制性和興奮性投射，而LHVGAT神經(jīng)元通過抑制VTA神經(jīng)元來驅動進食（圖1）。光激活LHVGAT－VTA通路在飽足小鼠中增加食物攝入，并在厭惡條件下促進覓食。在一個條件性進食任務中，電記錄LH發(fā)現(xiàn)一群神經(jīng)元在小鼠條件性進入食物傳送區(qū)時發(fā)放，而在食物攝入時沒有響應；而另一群神經(jīng)元通過VTA對食物預期信號有反應，說明LH不僅在攝食過程中發(fā)揮作用，還對攝食準備有貢獻。LHVGAT神經(jīng)元活動升高會抑制VTA的GABA能神經(jīng)元，促進伏核（NAc）內的多巴胺（DA）釋放；而LHVGLUT2神經(jīng)元活動抑制NAc的DA釋放。NAc主要包含兩大類神經(jīng)元：表達多巴胺D1和D2受體的中型多棘神經(jīng)元（MSN）。其中，NAcD1投射是LH的GABA能神經(jīng)元的重要抑制性輸入來源，其活動在進食期間降低。激活NAcD1可抑制LH的GABA能神經(jīng)元，從而終止進食，而抑制這個通路可促進食物攝入。

飲食誘導的糖尿病對LH可塑性的影響

在體功能成像證明LHVGLUT2編碼滿足感狀態(tài)，其獎賞性編碼的性質會在糖尿病中發(fā)生改變（圖2b）。特別地，DIO小鼠中LHVGLUT2神經(jīng)元會逐漸失去對葡萄糖攝入的響應，在靜息狀態(tài)時更靜默，說明在HFD小鼠中這些神經(jīng)元會喪失限制進食的能力。在一個過量進食的模型中，暴露于高可口食物僅3天后，NAc到LHVGLUT2和LHVGAT2神經(jīng)元的抑制性輸入就呈現(xiàn)出長時程增強，而在標準鼠食喂養(yǎng)的小鼠中沒有這個增強。因此，高可口食物觸發(fā)的對LHVGLUT2神經(jīng)元的抑制增強會誘導過量進食。

PVH對進食的控制

研究利用損毀、藥物學和基因敲除技術，證明PVH在食欲控制中發(fā)揮關鍵作用。PVH的絕大部分神經(jīng)元可被轉錄因子單意1（SIM1，對發(fā)育起必要作用）標識，急性損毀這些細胞，或其中表達黑皮質素4受體（MC4R）的亞群可導致糖尿病。更多的實驗證明不同PVH神經(jīng)元亞型可決定攝食行為，實時抑制能增強食物攝入，而激活則抑制。激活表達SIM1、MC4R或催產(chǎn)素的PVH神經(jīng)元可抑制ARCAgRP－PVH通路誘導的進食行為。有趣的是，記錄表達GLP1R或促皮質素釋放激素（CRH）的亞群發(fā)現(xiàn)，它們對食物分別表現(xiàn)出急促、持續(xù)的活動增加或降低，而MC4R亞群只會呈現(xiàn)一個瞬時的反應，說明這群神經(jīng)元的異質性。對PVHMC4R的單細胞內窺顯微成像證實了其多樣性，它們對食物呈現(xiàn)、后續(xù)攝入和能量狀態(tài)表現(xiàn)出多樣的反應。對PVH的無偏見雙光子成像表明，共表達Crh、Vglut2和Npy1r的神經(jīng)元會對熱量攝入有反應。

periLC對進食的控制

促進滿足感的PVH神經(jīng)元向腦干有高密度的投射，特別是在腦橋，谷氨酸能通信傳遞了飽足信號。抑制PVHSIM1軸突到中腦中靠近PAG和背側縫際核的腹外側位置的突觸聯(lián)系，可在飽足動物中明顯且穩(wěn)健地促進進食。通過功能獲得和功能缺失實驗，另有研究確認了PVH到臂旁復合體（包括藍斑核周圍區(qū)periLC和中央外側臂旁核PBN）的關鍵投射，可調控食欲。雖然這些下游神經(jīng)元的分子標記還不清楚，一個開創(chuàng)性工作對自由移動的小鼠后腦做鈣成像發(fā)現(xiàn)，periLCVGLUT2神經(jīng)元可選擇性對攝入行為進行調諧，并被食物可口性和內在狀態(tài)成比例地抑制。periLCVGLUT2神經(jīng)元的活動降低是獎賞性的，會通過增強食物可口性和延長攝入時間來促進攝食。PVH和periLC跟LH相比的一個基本差異是，前兩者的神經(jīng)元活動不會誘導偽攝入行為或改變舔舐頻率，而后者通常會。這說明雖然LH環(huán)路能通過黑質-上丘-髓質網(wǎng)形成-運動核團的通路來控制攝食的動作執(zhí)行，PVH和periLC神經(jīng)元可在食入時發(fā)揮更多地調控作用，抑制它們能延長攝食。

其它腦區(qū)對進食的控制

大量研究確認了在很多分散的腦區(qū)還有其它神經(jīng)元亞型能調控攝食，包括結節(jié)核的抑制性SST神經(jīng)元，能被可口食物優(yōu)先激活，并通過到PVH和BNST的信號通路驅動食物攝入；未定帶的GABA能神經(jīng)元，能通過到PVT的投射穩(wěn)健促進攝食；另外，損傷基底前腦的膽堿能信號通路能通過到下丘腦的通信來促進攝食；溫度敏感的MPOA神經(jīng)元通過到ARCAgRP或PVH的突觸連接調節(jié)攝食。

總之，研究表明ARCAgRP下游結節(jié)作為神經(jīng)樞紐調控從覓食到攝食的轉變。在這些靶標中，激活LH的GABA能神經(jīng)元促進食物攝入，部分是通過與中腦多巴胺能系統(tǒng)的通信實現(xiàn)的，而谷氨酸能神經(jīng)元的作用恰好相反，起到對進食的剎車作用。盡管這個系統(tǒng)能可靠地調制進食，但它又是可塑性的，容易被多種適應不良影響，包括暴露于能導致糖尿病的欠營養(yǎng)性而高熱量的飲食。另一個能調節(jié)攝食的ARCAgRP下游靶標是PVH，它具有異質性，特別是PVHMC4R神經(jīng)元，它們對食物呈現(xiàn)和攝入表現(xiàn)出多樣的反應。PVH和LH相互纏連，組成過剩的大腦核團，協(xié)同介導攝食（圖2）。編碼饑餓和飽足的神經(jīng)活動再從下丘腦傳遞到后腦，最終介導餐食的結束。

階段III

終止進食

飽足感的多模式信號通路

外周和對環(huán)境的外感受綜合產(chǎn)生內感受信號導致一次進食的結束。餐食終止是指攝食動作相互作用的停止，包括向食物伸手、拿、咬、咀嚼和吞咽。一頓餐食的結束受很多不同但有重疊性的過程影響。首先，當熱量需求得到滿足后，來自胃腸和血液的信號與下丘腦下行信號在后腦和延髓會合。

飽足感與一系列來自外周的激素信號有關，例如膽囊收縮素（CCK）、GLP1、胰淀素、瘦素、神經(jīng)緊張素、血清素、胰島素和肽YY，它們與神經(jīng)元通信后逐漸引起進食的結束。

其次，消化道的機械受體在進餐時膨脹以容納食物，當胃容量增加時，食物攝入開始減少，與機械拉伸和營養(yǎng)成分相關的信息會通過迷走神經(jīng)傳遞到位于腦干尾部的孤束核（NTS）。

在NTS中，外周感覺信息被整合、處理，傳遞到迷走神經(jīng)的背側運動核，為胃腸道提供副交感運動輸入，調制胃和腸的運動、步調、分泌和清空，從而調節(jié)餐食終止和營養(yǎng)吸收。

第三，與其它競爭性動機性行為相抗爭可能會使動物從進食轉向一個新目標，比如交配或領地防守。最后，厭惡性和傷害性感覺信號，例如焦慮、不適、乏力、疼痛、癢和炎癥等，都是有效的滿足感刺激，能夠不管熱量需求如何而抑制進食。

PBN在中止食物攝入中的作用

研究表明，PBN作為中央味覺系統(tǒng)和內臟感覺系統(tǒng)的一部分，是抑制進食和味道記憶的神經(jīng)樞紐（圖1）。絕大部分工作集中在位于外側PBN外層的一群興奮性神經(jīng)元亞群上，它們表達降鈣素基因相關蛋白（CALCA或CGRP），能廣泛地對內臟刺激作出響應，包括惡心、癢和疼痛，且能被增強的厭惡刺激強度所調制（圖3和Box 3）。

激活PBNCGRP神經(jīng)元，包括其中投射到CeA的亞群，無論內在熱量需求如何，都能強烈地抑制進食，而抑制它們能消除疼痛、疾病和外源施用厭食激素引起的對進食的抑制。這些效應可能部分是通過源自ARCAgRP、極后區(qū)和NTS神經(jīng)元的輸入和到CeA和旁丘腦底核（PSTN）的輸出介導的。

一群能被蛋白激酶C-δ（PCKδ）標記的GABA能神經(jīng)元，會響應厭食類藥劑，并必要性地影響進食。刺激CeAPCKδ神經(jīng)元能中止進食，且獨立于抗焦慮效應。應該注意的是，表達降鈣素受體（CALCR）的NTS神經(jīng)元到PBN的投射可促進餐食終止，而不會產(chǎn)生厭惡感，這是獨立于PBNCGRP信號通路的另一途徑。進一步剖析NTSCALCR神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，其中一群表達催乳素釋放激素的亞群能抑制進食、降低體重，而不會引起條件性的味覺厭惡。

圖3 飽足感環(huán)路的精細調諧對回避厭惡性結果起必要作用。抗糖尿病藥物最常見的副作用是內臟不適，包括惡心、嘔吐和胃腸問題，這很可能來自于某些細胞類型如PBNCGRP神經(jīng)元的重疊功能。適度的激活可傳遞餐食終止或飽足信號，最終引起胃飽了的感覺；但進一步激活會引起很多生理變化，如心跳過速、血管收縮和過度換氣，進而引發(fā)不適，包括焦慮樣行為、疼痛和乏力；更強的刺激可能最終導致更嚴重的不適、運動障礙和挨餓。因此，理解信息如何在不同大腦節(jié)點進行編碼會幫助我們在不引起負面效果的條件下，規(guī)劃治療過度進食的方案。

上下滑動查看

相比飽足狀態(tài)，食物剝奪會降低PBNCGRP活動，很可能是通過增加抑制性ARCAgRP神經(jīng)元活動和BNST輸入，以及降低源自NTS中厭食性神經(jīng)元的興奮性輸入實現(xiàn)的，然而PBNCGRP神經(jīng)元會隨著食物攝入而逐漸變得活躍。相應地，抑制PBNCGRP神經(jīng)元能增加餐食時長，而不影響總的食物攝入量。另外，一部分PBNCCK神經(jīng)元會響應瘦素，向PBN注射瘦素可劑量依賴地降低累計的食物攝入和日常的一餐食量，但不會影響進餐數(shù)量。有趣的是，繞過胃部會激活PBNCGRP神經(jīng)元，說明它們可能在手術引起的食欲缺失和體重下降中發(fā)揮作用。然而需要注意的是，PBNCGRP神經(jīng)元是厭惡性的，能模擬條件性味覺厭惡，導致動物回避之前學習到的與神經(jīng)元活動增加配對的提示信號。該條件性味覺厭惡的強度能被刺激PBNCGRP神經(jīng)元的頻率和時長調控，而且PBNCGRP神經(jīng)元對于厭惡性味覺記憶的獲取和表達是必要性的。

Box 3 感覺飽了但不會太飽

人們普通認識到發(fā)燒或感染帶來的不適會抑制食欲，這可能是由于編碼不適感覺的中央系統(tǒng)區(qū)域與控制食欲的區(qū)域重疊（圖3）。像PBNCGRP這樣的節(jié)點可被認為是滿足感系統(tǒng)的門把手，一個微小的調整就能引起滿足感，但擰得太過就會引起內臟不適。這些細胞能對重喂食和飽足感作出響應，也能穩(wěn)健地被不同來源的威脅激活。而且，激活PBNCGRP神經(jīng)元能通過終止餐食穩(wěn)定地抑制攝食，但根據(jù)刺激頻率或者把手擰得多大，也能引起凍結反應和焦慮樣行為，同時伴有心跳加速或副交感響應。通過實時位置偏好試驗發(fā)現(xiàn)，小鼠會避開與PBNCGRP神經(jīng)元配對的空間，從而確認了這些神經(jīng)元所傳遞的厭惡性狀態(tài)。因此，飽足和不適之間的光譜能被刺激PBNCGRP神經(jīng)元的時長和強度調制，急性刺激會減少餐食量，而慢性刺激會導致嚴重的厭食和挨餓。PBNCGRP神經(jīng)元可能是大腦中能同時影響食欲和疾病的眾多系統(tǒng)之一，因為這兩個狀態(tài)存在固有的錯綜復雜性。實際上，有效的抗糖尿病藥物最共同的副作用就是惡心和其它與胃腸不適相關的癥狀，包括腹瀉、嘔吐和便秘。平衡感覺飽了但不會太飽和不適之間的鋼絲是發(fā)展現(xiàn)代治療技術來減弱食欲的主要障礙。

小腦對餐食終止的控制

除PBN之外，一個近期的研究發(fā)現(xiàn)小腦活動可作為“剎車”減少餐食量和時長，而不影響頻率和速率（圖1）。小腦深部核團前部（aDCN）的神經(jīng)元參與進食或腸道營養(yǎng)物灌流。選擇性激活aDCN神經(jīng)元能極大地抑制進食，且與熱量需求無關。aDCN誘導的餐食終止的機制是增加紋狀體的多巴胺水平，減少隨后食物攝入時的位相性多巴胺反應。這些變化可能通過降低進一步攝食的獎賞性來減少餐食量，這與后腦飽足感網(wǎng)絡基于內感受狀態(tài)通過多巴胺信號通路調控對食物的動機類似。這些發(fā)現(xiàn)具有可轉化性，因為患有基因疾病普拉德-威利綜合征（PWS）的病人，具有糖尿病和缺乏飽足感的特征，與健康人群相比，他們在斷食中或進食后對食物提示信號的神經(jīng)元響應失常。而缺失小腦對食物提示信號的響應可能會在PWS病人中導致極端的攝食過量。

因此，不同機制相互作用來排控餐食的終止。飽足感激素與胃腸機械受體一起將熱量需求的滿足傳遞到腦干，從而抑制食物攝入。而且，厭惡性和傷害性感覺刺激是進食的有效抑制劑，能在即使熱量缺乏的情況下抑制進食。PBN在介導飽足、厭惡、不適和疼痛引起的攝食抑制中發(fā)揮主導作用。

越來越多的證據(jù)正幫助人們理解下丘腦外的大腦位點如何調控進食行為，這些腦區(qū)的失調會導致飲食障礙；然而，食譜和飲食習慣影響腦區(qū)功能的機制，以及表型可識別的神經(jīng)元亞群的作用還遠不清楚。人們亟需轉化性研究，期望能弄清進食神經(jīng)回路如何調控食物攝入，如何變得易受適應不良變化的影響。飲食的營養(yǎng)組分和特異營養(yǎng)物質對神經(jīng)元活動的影響也需要考慮。雖然過去的研究已經(jīng)描繪了ARCAgRP神經(jīng)元如何感知不同的大營養(yǎng)分子，但這種程度的詳細工作還需要應用到其它細胞類型或大腦節(jié)點。

后記

未來如何管理糖尿病

認識到糖尿病是一個慢性疾病，能夠幫助去污名化一個相關假設，即認為糖尿病是不夠自律的產(chǎn)物。不論生活方式如何，進行何種行為干預，減重是一個被設計成現(xiàn)在這樣的一個艱巨的任務。

對過量脂肪堆積相關的生物學機制和病理學的認識，能幫助我們理解為什么針對一個長期的減重目標，我們往往用盡全力而難以長久。改進人類總體健康水平困難重重，使得人們尋求包括藥物在內的其它糖尿病治療方案；而對高效抗糖尿病藥物的需求面臨來自技術和社會方面的挑戰(zhàn)。

上面介紹的工作已經(jīng)勾勒出監(jiān)管食欲調節(jié)的分子機制和神經(jīng)環(huán)路，能夠指引藥物開發(fā)和治療干預的方向，從而治療過度飲食。將我們對食欲穩(wěn)態(tài)的最新理解與新藥開發(fā)結合，有望能發(fā)展出合理的治療方法，以達到減重超過25%的目標。為實現(xiàn)這一目標，抗糖尿病藥物必須能

夠綜合性影響本綜述所討論的食欲不同位相的作為。如果有手段能同時抑制渴求、饑餓和覓食行為，以及攝食的速率和時長，將會極大地幫助我們對抗糖尿病。我們的身體系統(tǒng)被設計成要維持當前體重，而針對不同過程多管齊下，可以對抗這個系統(tǒng)巨大的冗余量和調節(jié)量。雖然單治療方案可能有益于簡化，但藥理試劑的組合更有可能滿足針對每個位相的需求，從而最終消減熱量攝入?；谝延泻臀磥硌芯窟M行方案優(yōu)化，來增強并延長持續(xù)性減重，將是科學家和臨床醫(yī)師的共同目標，而且正隨著時間和每一個發(fā)現(xiàn)而變得越來越實際。

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