增強(qiáng)線粒體生物合成的藥理學(xué)方法：重點(diǎn)關(guān)注細(xì)胞健康中的 PGC-1Α、AMPK 和 SIRT1

背景
線粒體是細(xì)胞的“能量工廠”，它們的正常工作對(duì)細(xì)胞的能量平衡和代謝穩(wěn)定非常重要。如果線粒體出了問(wèn)題，可能會(huì)導(dǎo)致各種代謝疾病和神經(jīng)退行性疾?。ū热绨柎暮Ｄ。Ｒ虼?，科學(xué)家們認(rèn)為，通過(guò)藥物來(lái)增強(qiáng)線粒體的功能，可能有助于恢復(fù)細(xì)胞的正常代謝，這對(duì)治療這些疾病很有意義。

目標(biāo)
這篇文章主要研究了最近幾年關(guān)于如何通過(guò)藥物來(lái)增強(qiáng)線粒體生物合成的最新進(jìn)展，重點(diǎn)關(guān)注了三個(gè)關(guān)鍵分子：PGC-1α、AMPK和SIRT1。此外，還探討了一些新型藥物和藥物輸送系統(tǒng)。

方法
作者們通過(guò)查閱PubMed、Web of Science和Elsevier等數(shù)據(jù)庫(kù)，系統(tǒng)回顧了2018年到2023年間發(fā)表的相關(guān)研究。他們使用了一些與線粒體生物合成和藥物調(diào)節(jié)相關(guān)的關(guān)鍵詞來(lái)找到這些文獻(xiàn)。

結(jié)果
研究發(fā)現(xiàn)，一些常見(jiàn)的藥物，比如白藜蘆醇、姜黃素和二甲雙胍，可以通過(guò)不同的方式激活線粒體的生物合成。特別是SIRT1激活劑和AMPK激動(dòng)劑，在改善線粒體功能方面表現(xiàn)出了很大的潛力。此外，科學(xué)家們還開(kāi)發(fā)了一些新的藥物輸送系統(tǒng)，可以更精準(zhǔn)地把藥物送到線粒體，提高了治療效果。不過(guò)，由于線粒體的調(diào)控非常復(fù)雜，這些方法在臨床應(yīng)用上還面臨一些挑戰(zhàn)。

結(jié)論
通過(guò)藥物來(lái)調(diào)節(jié)線粒體的生物合成，有望治療代謝疾病和神經(jīng)退行性疾病。雖然實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果看起來(lái)很有希望，但要真正應(yīng)用到臨床上，還需要進(jìn)一步研究，比如如何優(yōu)化藥物的效果、改進(jìn)給藥方式，以及制定個(gè)性化的治療方案。

什么是假性缺氧？
當(dāng)肌肉認(rèn)為它們?nèi)毖醪a(chǎn)生較少能量時(shí)......但它們有充足的氧氣，只是NAD含量較低

在此之前《NAD +下降會(huì)誘發(fā)假性缺氧狀態(tài)，從而破壞衰老過(guò)程中的核線粒體通訊》已經(jīng)證明，一種名為 NMN 的 NAD 增效劑可以逆轉(zhuǎn)老齡小鼠肌肉的假缺氧狀態(tài)，并重振線粒體。

SIRT1和AMPK具有疊加效應(yīng)，TFAM是一種轉(zhuǎn)錄因子，可開(kāi)啟制造線粒體蛋白質(zhì)的基因。

生物學(xué)中最常見(jiàn)也最明顯的現(xiàn)象之一，就是線粒體的功能會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)慢慢變差，這會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)部的平衡被打破，進(jìn)而影響整個(gè)生物體的健康（Lanza and Nair, 2010; Wallace, 2010）。不過(guò)，關(guān)于線粒體為什么會(huì)失去平衡，科學(xué)家們還有很多爭(zhēng)論：

這個(gè)“溝通”主要是由過(guò)氧化物酶體增殖激活受體-γ輔激活因子α和β（PGC-1α和PGC-1β）來(lái)完成的。它們和NRF-1和NRF-2一起，會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞核編碼的蛋白質(zhì)（比如TFAM，線粒體轉(zhuǎn)錄因子A），來(lái)幫助線粒體DNA（mtDNA）進(jìn)行復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯（Larsson, 2010）。

哺乳動(dòng)物的sirtuins（SIRT1-7）是一個(gè)保守的、依賴NAD+的賴氨酸修飾?；讣易?，它們控制著生物體對(duì)飲食和運(yùn)動(dòng)的生理反應(yīng)（Haigis and Sinclair, 2010）。

在熱量限制（CR）之后，SIRT1的表達(dá)會(huì)在很多組織中升高（Cohen et al., 2004）。

熱量限制是一種可以延長(zhǎng)多種物種壽命的干預(yù)方法。SIRT1的過(guò)度表達(dá)或通過(guò)藥物激活，可以重現(xiàn)熱量限制帶來(lái)的許多健康好處，比如預(yù)防代謝衰退、心血管疾病、癌癥和神經(jīng)退行性疾?。℉aigis and Sinclair, 2010; Libert and Guarente, 2013）。

SIRT1的一些健康益處還和改善線粒體功能有關(guān)（Baur et al., 2006; Gerhart-Hines et al., 2007; Mouchiroud et al., 2013; Ptitsyn et al., 2006）。

癌癥的一個(gè)典型特征是細(xì)胞從有氧呼吸（OXPHOS）轉(zhuǎn)向無(wú)氧糖酵解，這種轉(zhuǎn)變可以為細(xì)胞提供足夠的生物質(zhì)原料。這種代謝變化被稱為Warburg效應(yīng)（Warburg, 1956），它是由多種不同的信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)的，包括mTOR、c-Myc和缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1α）（Dang, 2012）。

有趣的是，SIRT1可以增加HIF-1α的轉(zhuǎn)錄活性（Lim et al., 2010），而SIRT3則會(huì)破壞HIF-1α蛋白（Bell et al., 2011; Finley et al., 2011），SIRT6則可以作為HIF-1α的輔阻遏物（Zhong et al., 2010）。

這些發(fā)現(xiàn)讓科學(xué)家們猜測(cè)，HIF-1α可能也與衰老有關(guān)。

與此一致的是，在秀麗隱桿線蟲(chóng)（一種常用于研究的微小蠕蟲(chóng)）中，Hif-1被發(fā)現(xiàn)可以調(diào)節(jié)壽命和對(duì)**熱量限制（CR）**的反應(yīng)（Leiser and Kaeberlein, 2010）。然而，HIF-1α在哺乳動(dòng)物衰老中的作用還沒(méi)有被深入研究。

在本研究中，我們提供了證據(jù)，證明 PGC-1α/β 獨(dú)立的線粒體調(diào)節(jié)途徑在衰老過(guò)程中發(fā)揮作用。由于核 NAD +水平的變化，該途徑的活性在衰老過(guò)程中下降，導(dǎo)致核和線粒體編碼的 OXPHOS 亞基之間出現(xiàn)假性缺氧驅(qū)動(dòng)的失衡：