首頁(yè) 資訊代謝廢物也是寶！3篇高分文獻(xiàn)解析乳酸化在炎癥和免疫領(lǐng)域研究中

代謝廢物也是寶！3篇高分文獻(xiàn)解析乳酸化在炎癥和免疫領(lǐng)域研究中

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年05月14日 23:32

傳統(tǒng)上，乳酸被認(rèn)為是細(xì)胞代謝的“廢物”。最近的研究結(jié)果表明，乳酸是一種在各種生理細(xì)胞功能中發(fā)揮著不可或缺的作用的物質(zhì)，有助于免疫和炎癥反應(yīng)過(guò)程中的能量代謝和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。乳酰化的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步揭示了乳酸在調(diào)節(jié)炎癥過(guò)程中的作用。在劇烈運(yùn)動(dòng)或腫瘤、炎癥、感染和缺血等疾病的條件下，當(dāng)耗氧量或身體組織和細(xì)胞的氧氣供應(yīng)不足時(shí)，TCA循環(huán)受到抑制，有氧糖酵解途徑被激活，以彌補(bǔ)氧化磷酸化產(chǎn)生ATP的不足。作為一種重要的信號(hào)分子，乳酸在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)方面也起著至關(guān)重要的作用，從而影響免疫監(jiān)視和逃逸相關(guān)行為。

大多數(shù)免疫細(xì)胞在穩(wěn)定狀態(tài)下相對(duì)靜止，但當(dāng)身體受到微生物感染、組織損傷或細(xì)胞應(yīng)激時(shí)，免疫細(xì)胞可以迅速做出反應(yīng)，激活炎癥反應(yīng)的代謝途徑，幫助身體消除威脅并恢復(fù)體內(nèi)平衡。轉(zhuǎn)錄因子缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）易位到細(xì)胞核并與糖酵解調(diào)節(jié)基因結(jié)合，誘導(dǎo)“Warburg 效應(yīng)”和乳酸的產(chǎn)生。

接下來(lái)小編將用3篇高分文獻(xiàn)和大家探討乳酸化在炎癥和免疫的應(yīng)用潛力。

·高分文獻(xiàn)·

1. 乳酸化與急性炎癥疾病

膿毒癥通常被視為一種壓倒性的全身炎癥，膿毒癥相關(guān)急性肺損傷（sepsis-associated acute lung injury，ALI）是膿毒癥患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，與高死亡率密切相關(guān)。大量臨床證據(jù)表明，血清乳酸水平升高可作為膿毒癥的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，乳酸水平升高與死亡率增加相關(guān)。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在ALI/ARDS患者中，局部肺乳酸水平與肺損傷程度呈正相關(guān)。

2024年5月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院麻醉科繆長(zhǎng)虹教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)在Redox Biology（IF 10.7）雜志在線發(fā)表了題為“Histone lactylation-regulated METTL3 promotes ferroptosis via m6A-modification on ACSL4 in sepsis-associated lung injury”的研究性文章，探討了乳酸在膿毒癥相關(guān)急性肺損傷(ALI)期間肺泡上皮細(xì)胞鐵死亡過(guò)程中的作用。

摘要

乳酸水平升高是膿毒癥的重要生物標(biāo)志物，與膿毒癥相關(guān)死亡率呈正相關(guān)。膿毒癥相關(guān)肺損傷（ALI）是臨床患者預(yù)后不良的主要原因。然而，乳酸參與膿毒癥相關(guān) ALI 的潛在機(jī)制尚不清楚。在這項(xiàng)研究中，作者證明乳酸通過(guò)促進(jìn)p300介導(dǎo)的 H3K18la 與 METTL3 啟動(dòng)子位點(diǎn)的結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié) N6-甲基腺苷（m6A）修飾水平。METTL3介導(dǎo)m6A修飾在ACSL4中富集，其mRNA穩(wěn)定性通過(guò)YTHDC1依賴性通路進(jìn)行調(diào)控。此外，短期乳酸刺激上調(diào) ACSL4，從而促進(jìn)線粒體相關(guān)的鐵死亡。通過(guò)敲低或靶向抑制METTL3可有效抑制膿毒癥高乳酸誘導(dǎo)的肺泡上皮細(xì)胞鐵死亡，減輕膿毒癥小鼠肺損傷。我們的研究結(jié)果表明，在膿毒癥相關(guān)的ALI 期間，乳酸通過(guò) GPR81/H3K18la/METTL3/ACSL4 軸在肺泡上皮細(xì)胞中誘導(dǎo)鐵死亡。這些結(jié)果揭示了組蛋白乳酸化驅(qū)動(dòng)的機(jī)制通過(guò)METTL3介導(dǎo)的m6A修飾誘導(dǎo)鐵死亡。靶向 METTL3 對(duì)于膿毒癥相關(guān) ALI 患者來(lái)說(shuō)是一種很有前途的治療策略。

研究思路

2. 乳酸化與自身免疫病相關(guān)疾病

在自身免疫病中，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊身體自身組織，導(dǎo)致慢性炎癥和組織損傷。研究發(fā)現(xiàn)，乳酸化修飾可以影響關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)分子的功能，如核苷酸結(jié)合寡聚化激活因子（NLRP3）和T細(xì)胞受體（TCR），從而改變免疫細(xì)胞的活性和自身免疫反應(yīng)的強(qiáng)度。因此，理解乳酸化在自身免疫病發(fā)生和發(fā)展中的作用，有助于開(kāi)發(fā)新的治療策略和藥物靶點(diǎn)，為患者提供更有效的治療選擇。

2020年12月德國(guó)海德堡大學(xué)醫(yī)院團(tuán)隊(duì)在Arthritis & Rheumatology （IF 11.4）雜志上發(fā)表了題為“Effect of Increased Lactate Dehydrogenase A Activity and Aerobic Glycolysis on the Proinflammatory Profile of Autoimmune CD8+ T Cells in Rheumatoid Arthritis”的研究性論文，通過(guò)研究類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者外周血和滑膜中的CD8+ T細(xì)胞，探討了它們?cè)诖x水平上的特征。

摘要

CD8+ T 細(xì)胞通過(guò)釋放促炎和細(xì)胞溶解介質(zhì)來(lái)導(dǎo)致類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA），即使在具有挑戰(zhàn)性的缺氧和營(yíng)養(yǎng)不良的微環(huán)境（如滑膜）中也是如此。本研究旨在探討 CD8+T細(xì)胞在 RA 患者血液和滑膜中滿足其代謝需求的機(jī)制。本文使用來(lái)自 RA 患者、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）患者和脊柱關(guān)節(jié)炎（SpA）患者以及健康對(duì)照受試者的純化血液的CD8+T細(xì)胞和來(lái)自RA滑膜的CD8+T細(xì)胞。在mRNA和蛋白質(zhì)水平上評(píng)估代謝酶、轉(zhuǎn)錄因子和免疫效應(yīng)分子的表達(dá)，進(jìn)行CD8+T細(xì)胞功能研究。在所有RA CD8 T細(xì)胞亞群中，乳酸脫氫酶A（LDHA）在mRNA水平（P < 0.03 vs 對(duì)照組;n = 6/組）和蛋白水平（P < 0.05 vs 對(duì)照組;n = 17 名 RA 患者，n = 9 名對(duì)照組）過(guò)表達(dá)。在RA血液中，用FX11抑制LDHA導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞的脂肪生成、遷移和增殖以及CD8+ T細(xì)胞效應(yīng)功能降低，而活性氧的產(chǎn)生增加了1.5倍（P<0.03與對(duì)照組相比）。通過(guò)靶向 LDHA 活性重塑 RA CD8+ T 細(xì)胞中的葡萄糖和谷氨酰胺代謝可以減少這些細(xì)胞對(duì)自身免疫發(fā)展的有害炎癥和細(xì)胞溶解作用。

研究思路

3. 乳酸化與巨噬細(xì)胞免疫

巨噬細(xì)胞是高度可塑性的免疫細(xì)胞，可據(jù)不同的微環(huán)境信號(hào)可表現(xiàn)出促炎或修復(fù)表型。乳酸化修飾可以調(diào)節(jié)多種關(guān)鍵蛋白，如炎癥因子和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的信號(hào)分子，從而影響巨噬細(xì)胞的活性。研究顯示，乳酸作為一種代謝產(chǎn)物，不僅影響巨噬細(xì)胞的能量代謝途徑，還通過(guò)改變細(xì)胞內(nèi)的代謝狀態(tài)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞從促炎向修復(fù)的轉(zhuǎn)變。深入理解乳酸化在巨噬細(xì)胞免疫中的作用機(jī)制，對(duì)于治療炎癥性疾病和促進(jìn)組織修復(fù)具有重要的臨床意義。

2022年10月來(lái)自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的章雄和劉琰團(tuán)隊(duì)在International Journal of Biological Sciences（IF 8.2）雜志上發(fā)表了題為“Lactylation of PKM2 Suppresses Inflammatory MetabolicAdaptation in Pro-inflammatory Macrophages”的研究性論文，探討了乳酸和乳酸化對(duì)丙酮酸激酶 M2（PKM2）的調(diào)節(jié)作用，并進(jìn)一步研究了乳酸在促炎巨噬細(xì)胞代謝適應(yīng)和表型轉(zhuǎn)變中的潛在作用。

摘要

新出現(xiàn)的證據(jù)表明，代謝適應(yīng)是巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變的重要標(biāo)志和先決條件。丙酮酸激酶M2（PKM2）是促炎巨噬細(xì)胞代謝適應(yīng)的重要分子決定簇。翻譯后修飾在PKM2的調(diào)控中起著核心作用。然而，對(duì)于PKM2中是否存在乳酸化以及乳酸化如何調(diào)節(jié)PKM2的功能仍然存在疑問(wèn)。我們的研究首次報(bào)告說(shuō)，乳酸通過(guò)激活PKM2來(lái)抑制Warburg效應(yīng)，促進(jìn)促炎巨噬細(xì)胞向修復(fù)表型的轉(zhuǎn)變。我們將PKM2 鑒定為乳酸化底物，并確認(rèn)乳酸化主要發(fā)生在K62位點(diǎn)。我們發(fā)現(xiàn)乳酸增加了PKM2的乳酸化水平，從而抑制了其四聚體到二聚體的轉(zhuǎn)變，促進(jìn)了其丙酮酸激酶活性并減少了核分布。簡(jiǎn)而言之，我們的研究報(bào)告了PKM2中一種新的翻譯后修飾類型，并闡明了其在調(diào)節(jié)促炎巨噬細(xì)胞炎癥代謝適應(yīng)方面的潛在作用。

研究思路

·總結(jié)·

乳酸在炎癥疾病中的作用已在各個(gè)疾病方向有所開(kāi)放，但根本矛盾機(jī)制仍需探索。乳酸化是最近發(fā)現(xiàn)的乳酸條件炎癥的貢獻(xiàn)者，也是潛在的治療靶點(diǎn)。乳酸化對(duì)免疫的調(diào)節(jié)作用也被稱為“乳酸時(shí)鐘”，基于時(shí)間模式將代謝和基因調(diào)控聯(lián)系起來(lái)?？傊?，乳酸化可能為預(yù)防和治療炎癥疾病提供新的思路和方法。

·參考文獻(xiàn)·

1.Wu D, Spencer CB, Ortoga L, Zhang H, Miao C. Histone lactylation-regulated METTL3 promotes ferroptosis via m6A-modification on ACSL4 in sepsis-associated lung injury. Redox Biol. 2024;74:103194. doi:10.1016/j.redox.2024.103194

2. Souto-Carneiro MM, Klika KD, Abreu MT, et al. Effect of Increased Lactate Dehydrogenase A Activity and Aerobic Glycolysis on the Proinflammatory Profile of Autoimmune CD8+ T Cells in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2020;72(12):2050-2064. doi:10.1002/art.41420

3. Wang J, Yang P, Yu T, et al. Lactylation of PKM2 Suppresses Inflammatory Metabolic Adaptation in Pro-inflammatory Macrophages. Int J Biol Sci. 2022;18(16):6210-6225. Published 2022 Oct 24. doi:10.7150/ijbs.75434