筆者按：隨著他汀類藥物越來(lái)越廣泛地被應(yīng)用于臨床，其安全性一直備受關(guān)注。為糾正廣大患者和醫(yī)生可能存在的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)，提倡正確認(rèn)識(shí)他汀安全性，在近日召開(kāi)的血脂論壇上推出了他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)。

2014 年 7 月 19 日至 7 月 20 日，中國(guó)，長(zhǎng)沙——由中南大學(xué)血脂與動(dòng)脈粥樣硬化研究所主辦、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科承辦的 2014 年長(zhǎng)沙血脂論壇在長(zhǎng)沙召開(kāi)，主要圍繞血脂代謝、血脂與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、血脂管理等議題展開(kāi)相關(guān)討論，并對(duì)近 20 年發(fā)表的所有重要臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行細(xì)化解讀，評(píng)價(jià)新近國(guó)際上發(fā)表的血脂相關(guān)指南，展望中國(guó)血脂指南的修改要點(diǎn)。

會(huì)上，論壇主席、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科主任兼中南大學(xué)血脂與動(dòng)脈粥樣硬化研究所所長(zhǎng)趙水平教授作了題為《他汀類藥物的安全性共識(shí)草案》的主題報(bào)告，重點(diǎn)對(duì)他汀的肝臟安全性、肌肉安全性、與新發(fā)糖尿病的關(guān)系、與認(rèn)知功能改變和神經(jīng)系統(tǒng)損害的關(guān)系、腎臟安全性等 5 個(gè)方面進(jìn)行了相關(guān)論述。

他汀類的肝臟安全性高

趙水平教授表示，目前認(rèn)為所有他汀類藥物都可能引發(fā)肝酶增高（表 1），具體機(jī)制目前仍不清楚，在所有接受他汀類治療患者中，約 1%～2% 出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高超過(guò)正常值上限 3 倍，但減量或停藥后肝酶水平即可下降，即使不調(diào)整劑量，70% 也會(huì)自行下降；在肝酶增高后繼續(xù)使用他汀類，沒(méi)有引起肝衰竭的報(bào)道，也沒(méi)有證據(jù)表明他汀與明顯的肝損傷及肝衰竭有關(guān)，他汀治療中肝衰竭發(fā)生率為百萬(wàn)分之一，并不高于普通對(duì)照人群。

對(duì)于非酒精性脂肪性肝病患者可安全地使用，慢性肝病或代償性肝硬化亦不屬于此類藥的禁忌證。他汀相關(guān)異常無(wú)需肝功能監(jiān)測(cè)。但也要注意到，對(duì)于活動(dòng)性肝病、不明原因的轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高以及任何原因所致血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常上限 3 倍、失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭患者，要非常慎重地加以確認(rèn)。

他汀類相關(guān)的肌病發(fā)生率低

他汀類偶可引起肌病，嚴(yán)重時(shí)可致命，但此種不良反應(yīng)很少見(jiàn)。肌病包括肌痛（表現(xiàn)為肌肉疼痛無(wú)力，不伴 CK 升高）、肌炎（有肌肉癥狀，并伴 CK 升高）、橫紋肌溶解（有肌肉癥狀，并伴 CK 顯著升高至 10×ULN 以上，肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿）。   

對(duì)照試驗(yàn)顯示，他汀類引起的肌痛的發(fā)生率為僅為 5%，且在安慰劑組與藥物治療組之間并無(wú)明顯差異。少數(shù)重度肌病也呈劑量依賴性，其發(fā)生率約為 0.1%-1%。嚴(yán)重的橫紋肌溶解更是罕見(jiàn)的，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為 0.04%-0.2%，呈劑量依賴性，且往往發(fā)生于合并多種疾病和（或）聯(lián)合用藥的患者。應(yīng)用時(shí)盡量選擇藥物相互作用較小的他汀類藥物，可降低肌病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

他汀相關(guān)肌病的確切機(jī)制目前還不清楚，易患因素有：①高齡患者，②體型瘦小、虛弱者，③多系統(tǒng)疾病，④多種藥物合用，⑤特殊狀態(tài)如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強(qiáng)體力勞動(dòng)，⑥合用藥物或飲食，⑦他汀的用量，⑧特殊人群：甲狀腺功能減退者、曾有 CK 升高等，⑨遺傳因素。

他汀對(duì)心血管的保護(hù)作用遠(yuǎn)大于新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)

研究顯示，他汀類藥物有增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，此為他汀的類效應(yīng)，但是它對(duì)心血管疾病的保護(hù)作用遠(yuǎn)大于新增糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，另外，患者基線年齡與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加強(qiáng)相關(guān)。大劑量他汀類藥物會(huì)輕度增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，但是無(wú)論是絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)還是與他汀類藥物減少主要心腦血管事件相比，該風(fēng)險(xiǎn)的危害均很低。

在適合他汀類藥物治療的人群中，需要繼續(xù)使用，特別是對(duì)于有中高度心血管風(fēng)險(xiǎn)的人群及有明顯動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的人群，他汀類的作用和地位毋庸置疑。應(yīng)用他汀類藥物的老年人群新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較高，需要注意監(jiān)測(cè)血糖變化。

他汀與認(rèn)知改變和神經(jīng)損害無(wú)明顯相關(guān)性

美國(guó) FDA 曾要求他汀類藥物的說(shuō)明書(shū)提示其存在失憶和意識(shí)模糊方面的不良反應(yīng)。然而這些不良反應(yīng)并未在大型臨床試驗(yàn)中持續(xù)出現(xiàn)，即使出現(xiàn)通常也不嚴(yán)重，停藥后就會(huì)消失。

他汀類藥物相關(guān)的認(rèn)知改變較少見(jiàn)，目前缺乏證據(jù)表明其與穩(wěn)定性或進(jìn)展性癡呆或阿爾茨海默之間存在相關(guān)性。兩項(xiàng)針對(duì) AD 患者隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析表明：他汀類藥物對(duì)認(rèn)知功能無(wú)影響。

超過(guò) 2 萬(wàn)人參加的迄今最大規(guī)模降脂研究 HPS 研究顯示辛伐他汀組 11 例出現(xiàn)外周神經(jīng)病，安慰劑組則有 8 例，兩組并無(wú)顯著差異。PROSPER 研究中，普伐他汀治療組也未見(jiàn)外周神經(jīng)病發(fā)生，對(duì)認(rèn)知功能評(píng)價(jià)和身體傷殘也無(wú)影響。

美國(guó) HLA 專家小組最新建議，他汀類藥物對(duì)有心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者的健康獲益，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于認(rèn)知功能障礙副作用的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)前已有數(shù)據(jù)不能確定這些副作用的真正發(fā)生率。不過(guò)，應(yīng)該認(rèn)真對(duì)待和妥善評(píng)估患者對(duì)于認(rèn)知功能的主訴。

他汀類藥物無(wú)明顯腎毒性

也有病例報(bào)道他汀類藥物對(duì)腎臟可能有損害作用，但在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，很少觀察到相關(guān)的腎臟損害。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，他汀類藥物不會(huì)增加急性腎功能衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，服用他汀者腎衰竭發(fā)生率與未服用他汀者相似。美國(guó) FDA 及新藥申請(qǐng)局（NDAs）的數(shù)據(jù)表明，現(xiàn)有他汀類藥物均無(wú)明顯腎毒性。

對(duì)于心血管疾病患者來(lái)說(shuō)，他汀對(duì)腎功能的這種保護(hù)作用更為明顯。他汀不會(huì)導(dǎo)致慢性腎病，相反，甚或可能延緩腎功能的減退。薈萃分析顯示，他汀可減少慢性腎病患者的死亡率和心血管事件發(fā)生率，但對(duì)透析患者不帶來(lái)或少有獲益，而對(duì)腎移植患者的效果不確定。

NLA 腎臟專家組認(rèn)為，尚無(wú)確鑿證據(jù)證實(shí)他汀類藥物與蛋白尿之間存在因果關(guān)系。他汀類藥物可能是通過(guò)抑制受體介導(dǎo)的胞吞作用來(lái)阻礙近端腎小管的蛋白重吸收作用，導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生，這是一種類效應(yīng)。經(jīng)多項(xiàng)研究反復(fù)證實(shí)，應(yīng)用瑞舒伐他汀后出現(xiàn)的蛋白尿?yàn)橐贿^(guò)性，延長(zhǎng)服用者蛋白尿可消失，即使是大劑量、長(zhǎng)時(shí)期服用瑞舒伐他汀，也不會(huì)對(duì)腎功能造成損害。

他汀類是安全的調(diào)脂藥

報(bào)告接近尾聲時(shí)，趙水平教授發(fā)表結(jié)束語(yǔ)，“他汀是安全的調(diào)脂藥，不恰當(dāng)?shù)膹?qiáng)調(diào)和渲染他汀類藥物的不良反應(yīng)，會(huì)使眾多本可從他汀明顯獲益的患者對(duì)用藥產(chǎn)生懷疑和延遲用藥，尤其是對(duì)那些心血管病高危患者，由于未能及時(shí)用藥和強(qiáng)化降脂，而導(dǎo)致有嚴(yán)重后果的心血管事件的發(fā)生?！?/p>

編輯： 喻信花

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