摘要：我們研究了高頻振蕩(HFO)和調(diào)制指數(shù)(MI)（HFO與慢波相位之間的耦合測(cè)量）的發(fā)展變化。我們利用114名患者（年齡1.0-41.5歲）的8251個(gè)非癲癇電極部位的硬膜下腦電圖信號(hào)生成了標(biāo)準(zhǔn)腦圖譜，這些患者在癲癇切除手術(shù)后實(shí)現(xiàn)了癲癇發(fā)作控制。我們觀察到所有年齡段的枕葉MI均較高，并且枕葉MI在兒童早期顯著增加。表現(xiàn)出MI共同生長(zhǎng)的皮質(zhì)區(qū)域通過(guò)垂直枕葉束和后胼胝體纖維連接。雖然枕葉HFO沒(méi)有顯示出顯著的年齡相關(guān)性，但顳葉、額葉和頂葉的HFO卻表現(xiàn)出與年齡相反。對(duì)1006個(gè)癲癇發(fā)作部位的評(píng)估顯示，癲癇發(fā)作時(shí)的z評(píng)分歸一化MI和HFO高于非癲癇電極部位。

1. 引言

對(duì)于耐藥局灶性癲癇患者，手術(shù)切除致癇區(qū)可長(zhǎng)期控制癲癇發(fā)作，臨床醫(yī)生通過(guò)硬膜下或深度電極記錄顱內(nèi)腦電圖(iEEG)來(lái)定位這些區(qū)域。自發(fā)性間歇高頻振蕩(HFO)的發(fā)生率(定義為280hz活動(dòng)的瞬時(shí)爆發(fā))作為基于腦電圖的癲癇生物標(biāo)志物引起了人們的關(guān)注，因?yàn)樗ǔＴ诎d癇發(fā)作區(qū)(SOZ)增加。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)報(bào)道，術(shù)中測(cè)量的HFO引導(dǎo)下的切除在控制癲癇發(fā)作方面的效果不遜于間隔尖峰放電引導(dǎo)下的常規(guī)切除顳葉癲癇而非顳葉癲癇。

在睡眠過(guò)程中，HFO通常嵌套在慢波中，調(diào)制指數(shù)(MI)是衡量HFO振幅與慢波相位耦合強(qiáng)度的定量指標(biāo)。MI是一種潛在有價(jià)值的基于腦電圖的癲癇生物標(biāo)志物;特別是，它是峰波放電的有效替代測(cè)量，因?yàn)槊總€(gè)峰波分量都與HFO的瞬態(tài)增加有關(guān)，而HFO通常與δ波4z相耦合。

在臨床實(shí)踐中，使用MI和HFO率作為腦電圖生物標(biāo)志物時(shí)需要謹(jǐn)慎，因?yàn)檫@些信號(hào)是內(nèi)源性存在的，并且在整個(gè)皮層中表現(xiàn)出地形變化。枕葉是一個(gè)自然表現(xiàn)出心肌梗死和腦脊液率升高的區(qū)域，與癲癇性無(wú)關(guān)。然而，這些生理分布的發(fā)育意義仍然未知，收集這些知識(shí)有望改善對(duì)腦電圖生物標(biāo)志物意義的解釋。在這項(xiàng)研究中，我們創(chuàng)建了規(guī)范的圖譜，可視化非癲癇性腦電圖電極部位的心肌梗死和HFO率的發(fā)育變化。為了優(yōu)化觀測(cè)結(jié)果的通用性，我們使用了四種不同的檢測(cè)器工具箱來(lái)計(jì)算HFO率。

對(duì)動(dòng)物模型健康皮質(zhì)和局灶性癲癇患者非癲癇皮質(zhì)的侵入性研究報(bào)道，自發(fā)性HFO嵌套在δ波中，并涉及慢波睡眠期間的大規(guī)模皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)。在慢波睡眠期間，這種嵌套的HFO被認(rèn)為是在清醒時(shí)發(fā)生的兩個(gè)區(qū)域之間重播與感覺(jué)相關(guān)的神經(jīng)通信，并促進(jìn)與給定感覺(jué)表征相關(guān)的長(zhǎng)期記憶的鞏固。一些假說(shuō)認(rèn)為，在慢波睡眠期間，初級(jí)視覺(jué)皮層中嵌套在δ波s-u中的自發(fā)HFO可能參與了視覺(jué)記憶的鞏固。鑒于學(xué)齡前嬰兒已知編碼和保留視覺(jué)信息，并且這一過(guò)程可能涉及慢波睡眠期間的三角嵌套HFO，我們假設(shè)即使在幼兒中，三角嵌套HFO的空間輪廓也已經(jīng)形成。具體來(lái)說(shuō)，我們期望看到非癲癇性枕葉HFO-delta相振幅耦合的生理增強(qiáng)，正如在大齡兒童和成人中典型觀察到的那樣。由于已知模式識(shí)別記憶在6歲之前改善最快，我們假設(shè)HFO-delta相位振幅耦合的發(fā)展斜率在幼兒時(shí)期是最陡峭的。

先前對(duì)動(dòng)物模型和局灶性癲癇患者的研究表明，參與高頻皮層活動(dòng)的神經(jīng)回路容易受到突觸傳遞的使用依賴性改變的影響，這種改變可以增強(qiáng)發(fā)育中的大腦中單突觸白質(zhì)束的有效連接。MRI示神經(jīng)束成像顯示，在兒童早期白質(zhì)發(fā)育劇烈，而在青少年晚期發(fā)育溫和。因此，我們可視化了在慢波睡眠期間，通過(guò)三角波中嵌套的HFO支持神經(jīng)通訊發(fā)展的白質(zhì)通路。為此，我們結(jié)合MRI束狀圖，發(fā)現(xiàn)直接連接皮層區(qū)域的白質(zhì)束具有顯著的HFO-delta相位振幅耦合的發(fā)育性共同生長(zhǎng)。在這項(xiàng)研究中，我們的規(guī)范圖譜顯示，與整個(gè)兒童時(shí)期的其他腦葉相比，非癲癇性枕葉的Ml顯著增強(qiáng)。枕葉MI顯示出相關(guān)的增加，特別是在兒童早期，垂直枕束和后胼胝體纖維證實(shí)了枕皮質(zhì)MI的發(fā)育性共同生長(zhǎng)。相反，非癲癇性枕區(qū)HFO率與年齡無(wú)顯著相關(guān)性，而其他三個(gè)腦葉均與年齡呈反比關(guān)系。在癲癇發(fā)作區(qū)域內(nèi)的電極位置顯示出明顯的，MI和HFO率的上升偏差超過(guò)了給定區(qū)域和年齡的正常值。這些發(fā)現(xiàn)表明，我們的規(guī)范圖譜可以作為癲癇術(shù)前評(píng)估的有價(jià)值的參考。

2. 結(jié)果

2.1  患者

我們研究了114例符合資格的患者(年齡1.0-41.5歲)。8251個(gè)無(wú)偽影的非癲癇電極位點(diǎn)(圖1)可用于生成規(guī)范地圖集。此外。SOZ內(nèi)1045個(gè)電極點(diǎn)可用來(lái)評(píng)估HFO和MI在區(qū)分SOZ和非癲癇電極部位方面的效用。                 

圖1 顱內(nèi)電極采樣的空間分布。a：該圖顯示了在每個(gè)部位可獲得無(wú)偽影、非癲癇性顱內(nèi)腦電圖數(shù)據(jù)的患者數(shù)量。b：使用FreeSurfer將大腦皮層分為四個(gè)腦葉。綠色代表額葉，白色代表顳葉，粉色代表頂葉，藍(lán)色代表枕葉。

2.2  慢波睡眠

Ravleigh's檢驗(yàn)表明，在研究的慢波睡眠時(shí)期的開(kāi)始時(shí)間上，有明顯的偏離均勻分布，發(fā)病高峰出現(xiàn)在凌晨1:00。我們發(fā)現(xiàn)患者年齡與所研究的慢波睡眠期的開(kāi)始時(shí)間之間沒(méi)有顯著的相關(guān)性(使用Spearman's秩檢驗(yàn)p值為0.40)。

2.3  皮質(zhì)性心肌梗死發(fā)育圖譜

小提琴曲線圖說(shuō)明了Ml>80Hz& 0.5-1Hz的發(fā)展變化（圖2），Ml>80Hz & 0.5-1Hz表示HFO>80Hz振幅與慢波相位之間的耦合強(qiáng)度。線性和非線性回歸模型一致表明，在幼兒期及以后，枕葉的Ml>80Hz & 0.5-1Hz顯著發(fā)育增長(zhǎng)。赤池信息標(biāo)準(zhǔn)(Akaike Information Criterion, AIC)的評(píng)估表明，枕部Ml>80Hz & 0.5-1Hz發(fā)育增長(zhǎng)在幼兒期是劇烈的，在大兒童期是緩慢的。平均回歸斜率為+0.0072/年(95%Cl:+0.0050~+0.0093;在線性回歸模型中AIC:-368.0)，+0.047 /Nyear（95%Ch +0.034 至 +0.060：AIC：-374.3）和 +0.14/log年(95%Cl: +0.10 ~ +0.18;AIC:-376.6)。與枕葉相比，頂葉、顳葉和額葉的Ml>80Hz & 0.5-1Hz的回歸斜率要平坦得多(圖2)。

圖2 皮層MI和HFO在給定腦葉的發(fā)育變化。a Ml>80Hz & 0.5-1Hz表示調(diào)制指數(shù)所定慢波振幅與相位之間的耦合強(qiáng)度。bHilbert方法定義為HFOHIL>80Hz。在每個(gè)小提琴圖中，根據(jù)包含年齡平方根的模型提供了一條回歸線。

2.4 皮層HFO率發(fā)育圖譜

應(yīng)用于所有114例患者的回歸模型未顯示任何檢測(cè)器定義的枕部HFOHIL>80Hz的顯著發(fā)育增長(zhǎng)或減少(圖2)。相反，枕外HFOHIL>80Hz的頻率通常表現(xiàn)出顯著的發(fā)育減少。枕外HFO的這種發(fā)育性減少導(dǎo)致了青春期及以后枕葉，特別是鈣狀皮質(zhì)附近的HFO發(fā)生率相對(duì)保持不變(圖3B)。

HFOHIL>80Hz未顯示顯著發(fā)育變化(圖2b)。相比之下，枕外HFOHIL>80Hz的速率顯示出顯著的發(fā)育減少((圖2 b)。AIC的評(píng)估表明枕外HFOHIL>80Hz的發(fā)育減少在幼年和大兒童期是相似的(枕外葉AIC)。額葉的回歸斜率為-0.41/Vyear，顳葉的回歸斜率為-0.30/Vyear，頂葉的回歸斜率為-0.33/Vyear，枕葉的回歸斜率為+0.081/Vyear。上述HFOHIL>80Hz的總體結(jié)果在排除3例21歲以上患者的分析后仍保持定性相似。

由于事件發(fā)生的頻率不高，回歸模型不能很好地?cái)M合HFOHIL>150Hz速率的數(shù)據(jù)。

2.5  幼年期及以后枕葉心肌梗死增強(qiáng)

采用混合模型分析14例1 ~ 2歲兒童的腦電圖數(shù)據(jù)。與其他腦葉相比，枕葉表現(xiàn)出更高的MI>80Hz & 0.5-1Hz。

對(duì)100名年齡在4.0 ~ 41.5歲的個(gè)體的腦電圖數(shù)據(jù)進(jìn)行輔助混合模型分析，結(jié)果表明枕葉與其他腦葉相比，同樣表現(xiàn)出更高的MI>80Hz & 0.5-1Hz 和MI>80Hz & 3-4Hz。這些發(fā)現(xiàn)表明，與其他區(qū)域相比，非癲癇性枕葉在所有年齡組中表現(xiàn)出更高的心肌梗死(圖3a)。此外，在老年人中，枕葉和枕外葉區(qū)域之間的心肌梗死差異約為兩倍。

圖3 皮層MI和HFO發(fā)育圖譜快照。a模型預(yù)測(cè)了MI>80Hz & 0.5-1Hz和(b) HFOHIL>80Hz的發(fā)生率。每個(gè)快照顯示了模型在1、5、10和20歲時(shí)的預(yù)測(cè)值。

另一項(xiàng)對(duì)100名4.0歲及以上老年人腦電圖數(shù)據(jù)的混合模型分析表明，4歲及以上個(gè)體的非癲癇性枕葉以每分鐘1.8次的頻率比枕葉外區(qū)域更頻繁地產(chǎn)生希爾伯特方法定義的HFOHIL>80Hz(圖3b)。

2.6 發(fā)育對(duì)各腦葉皮層心肌梗死的獨(dú)立影響

對(duì)所有114例患者進(jìn)行混合模型分析，證實(shí)Vage的增加與枕部MI>80Hz & 0.5-1Hz和MI>80Hz & 3-4 Hz的增加相關(guān)。相比之下，混合模型分析未能證實(shí)Vage的增加與枕外MI>80Hz & 0.5-1Hz或MI>80Hz & 3-4 Hz的增加有關(guān)。當(dāng)從分析中排除三名21歲以上的患者時(shí)，總體結(jié)果在質(zhì)量上仍然相似。

2.7  慢波嵌套HFO頻譜頻帶的發(fā)展變化

看著MI>80Hz & varying slow waves，我們無(wú)法找到一個(gè)顯著的發(fā)展變化慢波頻帶的嵌套高頻振蕩器(圖4)。平均來(lái)說(shuō)，當(dāng)使用頻率較低的慢波時(shí)，MI>80Hz值通常較高?；旌夏Ｐ头治鑫茨茏C明該回歸斜率與任何葉的患者年齡之間存在顯著相關(guān)。因此，本研究未能證明慢波嵌套HFO的頻譜頻帶會(huì)隨著發(fā)展而變化。

圖4 慢波頻譜頻段對(duì)調(diào)制指數(shù)MI的影響

2.8  連接皮層的白質(zhì)束與發(fā)育性腦梗死共同生長(zhǎng)

以Vage為自變量的單變量回歸模型發(fā)現(xiàn)，9464個(gè)皮質(zhì)網(wǎng)格點(diǎn)中有159個(gè)(1.7%)呈現(xiàn)顯著的正回歸斜率，而沒(méi)有皮質(zhì)網(wǎng)格點(diǎn)呈現(xiàn)顯著的負(fù)回歸斜率。DWI分析顯示，包括垂直枕束和后胼胝體纖維在內(nèi)的2束直接連接的網(wǎng)狀點(diǎn)對(duì)顯示出顯著的發(fā)育生長(zhǎng)(圖5)。

圖5 動(dòng)態(tài)示蹤圖

3. 討論

我們已經(jīng)創(chuàng)建了腦梗死的發(fā)育圖譜，覆蓋了大腦皮層的內(nèi)側(cè)和下表面。在4歲以下兒童和老年患者組中，非癲癇性枕葉的心梗在生理性上較高。4歲以下兒童枕葉比其他腦葉平均高0.033 Hz, 4歲以下兒童枕葉比其他腦葉平均高0.063 Hz。雖然MI>80Hz & 3-4 Hz是間期峰波放電的替代標(biāo)記，但在慢波背景活動(dòng)中嵌套的生理HFO的發(fā)生會(huì)使非癲癇性枕葉的MI>80Hz & 3-4 Hz增加。因此，腦電圖研究者應(yīng)謹(jǐn)慎解釋高價(jià)值枕部心肌梗死在年輕和老年耐藥局灶性癲癇患者術(shù)前評(píng)估中的意義。

研究者先前報(bào)道了MI、HFO和其他頻譜頻帶的規(guī)范圖譜在平均年齡介于青春期和成年期的患者術(shù)前評(píng)估中的應(yīng)用。在目前的研究中，我們提供了MI生物標(biāo)志物的預(yù)期平均值加上兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的地圖集，以說(shuō)明給定年齡組的典型范圍。我們相信我們的地圖集有潛力作為術(shù)前評(píng)估的有價(jià)值參考。一項(xiàng)前瞻性研究是有必要的，以調(diào)查是否更全面地切除皮質(zhì)部位，其MI>80Hz & 3-4 Hz值偏離特定年齡的正常范圍，可以預(yù)測(cè)更好的幼兒術(shù)后癲癇控制。

本研究考察了四個(gè)開(kāi)源檢測(cè)器定義的HFO發(fā)生率的發(fā)展變化。通常在檢測(cè)器之間，額葉、頂葉和顳葉的HFO率隨著發(fā)育而降低。因此，臨床醫(yī)生需要意識(shí)到，幼兒可能比成人更頻繁地在枕葉外區(qū)域出現(xiàn)非癲癇性HFO。正如補(bǔ)充影像3所顯示的那樣，HFOHIL>80Hz在枕骨肌皮質(zhì)近端區(qū)域生理性地增加，但這種枕部HFO增強(qiáng)在青春期和成年期明顯，而在嬰兒期則不明顯。

在目前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)枕葉歸一化MI>80Hz & 0.5-1 Hz的z-score與年齡歸一化PPVT評(píng)分之間沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)。鑒于我們未能發(fā)現(xiàn)Ml和PPVT之間的關(guān)聯(lián)，在推斷delta嵌套HFO和視覺(jué)記憶鞏固之間的因果關(guān)系時(shí)必須謹(jǐn)慎。先前的研究采用了更有針對(duì)性的方法來(lái)辨別腦電圖測(cè)量對(duì)視覺(jué)記憶鞏固的影響。這些研究包括睡前的視覺(jué)任務(wù)，然后在醒來(lái)時(shí)進(jìn)行行為測(cè)試——這一過(guò)程可能更有效地揭示皮層信號(hào)與視覺(jué)記憶鞏固之間的因果關(guān)系。一項(xiàng)對(duì)12名患者進(jìn)行的主要從顳葉區(qū)域進(jìn)行侵入性腦電圖采樣的研究報(bào)告稱，在睡眠中重播的顳葉30- 90hz的伽馬活動(dòng)與醒來(lái)時(shí)的成功回憶有關(guān)。相反，我們的研究沒(méi)有為任何參與研究的患者提供睡眠前視覺(jué)任務(wù)或睡眠后行為測(cè)試。為了更好地確定枕三角洲嵌套HFO與視覺(jué)記憶鞏固之間的因果關(guān)系，有必要在睡眠前后進(jìn)行適當(dāng)?shù)囊曈X(jué)知覺(jué)任務(wù)和行為評(píng)估。

使用腦電圖的一個(gè)缺點(diǎn)是我們無(wú)法納入健康對(duì)照，因?yàn)樵跊](méi)有臨床指征的情況下植入硬膜下電極是不道德的。因此，我們從分析中排除了受SoZ、間峰區(qū)和mri可見(jiàn)病變影響的電極部位。此外，我們采用混合模型分析來(lái)控制潛在混雜因素對(duì)MI/HFO測(cè)量的影響，包括抗癲癇藥物、mri可見(jiàn)病變的存在和SOZ的位置。盡管存在這些問(wèn)題，但與頭皮記錄相比，iEEG的優(yōu)勢(shì)在于信號(hào)保真度提高了100倍以上，并且可以從大腦內(nèi)側(cè)或下皮層表面進(jìn)行采樣我們沒(méi)有立即詢問(wèn)任何患者覺(jué)醒后的夢(mèng)境內(nèi)容;因此，我們無(wú)法確定MI和HFO的發(fā)育變化是否歸因于慢波睡眠期間做夢(mèng)行為的變化。總之，我們對(duì)114例達(dá)到ILAE 1級(jí)結(jié)果的患者的研究表明，與各腦葉的非癲癇部位相比，z評(píng)分歸一化心肌梗死和HFOHIL>80Hz在SOZ內(nèi)顯著更高。一項(xiàng)前瞻性研究是有必要的，以調(diào)查是否更全面地切除皮質(zhì)部位，其腦電圖生物標(biāo)志物值偏離了年齡特異性的正常范圍，可以預(yù)測(cè)更好的幼兒術(shù)后癲癇控制。

參考文獻(xiàn)：Developmental atlas of phase-amplitude coupling between physiologic high-frequency oscillations and slow waves.

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