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胰高血糖素樣肽

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2026年01月21日 00:06

胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-Like Peptide-1，GLP-1）是一種由腸道L細胞分泌的腸促胰島素激素，屬于胰高血糖素原的衍生物，在血糖調(diào)節(jié)和能量代謝中發(fā)揮關鍵作用。 [15-16

]GLP-1主要由回腸和結(jié)腸的L細胞合成，并在進食后受營養(yǎng)物質(zhì)（如碳水化合物和脂肪）刺激釋放。其活性形式（如GLP-1(7-36)酰胺）由胰高血糖素原基因（GCG）編碼，經(jīng)蛋白酶剪切后生成。 [17-18

]

GLP-1具有多重生理功能，包括根據(jù)血糖水平精準調(diào)控胰島素和胰高血糖素分泌，在有效降糖的同時顯著降低低血糖風險。在此基礎上，GLP-1還具有保護胰島β細胞功能的作用，不僅能減少細胞凋亡，還能促進細胞增殖再生，有望延緩糖尿病進展。此外，GLP-1還具有延緩胃排空、調(diào)節(jié)中樞食欲、改善心血管功能等多器官調(diào)節(jié)效應。 [19

]

然而，GLP-1在體內(nèi)極易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，這一特性限制了其直接應用，因此科研人員開發(fā)了兩類針對性藥物： GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑。其中，GLP-1受體激動劑包括艾塞那肽、利拉魯肽、度拉魯肽等，DPP-4 抑制劑則包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀等。 [20

]

GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑通過不同機制增強腸促胰島素效應，有效控制血糖。GLP-1類似物還具有減重和心血管保護潛力，而DPP-4抑制劑安全性較高。兩類藥物均面臨胃腸道副作用等挑戰(zhàn)，聯(lián)合治療可能是未來發(fā)展方向。 [20

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2025年12月1日，世界衛(wèi)生組織首次發(fā)布關于新型減肥藥物的使用指南。指南聚焦胰高血糖素樣肽-1，并就其作為長期治療方案的安全使用提出有條件建議。 [27]

定義與特性

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腸促胰素是從腸道分泌、可刺激胰島素分泌的物質(zhì)的統(tǒng)稱，其貢獻了人體約50%至70%的胰島素分泌量。其核心作用特性是葡萄糖濃度依賴性，即僅在血糖升高時促進胰島素分泌，血糖正常時作用減弱，這一特性是其臨床應用安全性的關鍵?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的人體內(nèi)腸促胰素主要有葡萄糖依賴性胰島素釋放肽（glucose-dependent insulinotropicpeptide，GIP）和胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）。 [3]

截至2021年，臨床上開發(fā)的腸促胰素類藥物主要基于GLP-1，因為其降糖效果顯著且具備多重生理益處。GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）是該類藥物的主要形式，而內(nèi)源性GLP-1極易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，半衰期不足2分鐘，這也推動了另一類藥物DPP-4抑制劑的研發(fā)。 [4] [8]

發(fā)展歷史

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1902年，Starling和Bayliss發(fā)現(xiàn)了第一個激素——促胰液素（secretin） [6]。

1932年，La Barre首次提出“腸促胰素”這一概念，用于描述一種可降低血糖但不會引起胰腺外分泌的腸道上段黏膜提取物 [6]。

1964~1967年，Elriek等至少3個各自獨立的研究小組發(fā)現(xiàn)，盡管靜脈注射葡萄糖可達到比口服葡萄糖更高的血糖水平，但口服葡萄糖刺激胰島素分泌反應的效應大于靜脈注射葡萄糖，這種額外效應被稱為“腸促胰素效應” [6]。

1971年， Brown從小腸黏膜中分離出第一種腸促胰素——葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）。1985年，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）也從腸黏膜中被分離提取出來，成為被證實的第二種也是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最后一種腸促胰素 [6]。

藥理作用

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研究已證實，腸促胰素以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島β細胞分泌胰島素，并減少胰島α細胞分泌胰高糖素（glucagon），從而降低血糖。正常人在進餐后，腸促胰素開始分泌，進而促進胰島素分泌，以減少餐后血糖的波動。但對于2型糖尿病患者，其“腸促胰素效應”受損，主要表現(xiàn)為進餐后GLP-1濃度升高幅度較正常人有所減小，因此GLP-1及其類似物可以作為2型糖尿病治療的一個重要靶點。 [7-8]

降糖作用

作為一種腸源性激素，GLP-1是在營養(yǎng)物質(zhì)特別是碳水化合物的刺激下才釋放入血的，其促胰島素分泌作用呈葡萄糖濃度依賴性，Nauck等對10例血糖控制不佳的2型糖尿病患者進行了研究，并在空腹狀態(tài)下分別給予患者GLP-1或安慰劑，結(jié)果顯示，患者在輸注GLP-1后，其胰島素和C肽水平顯著增加，胰高血糖素水平顯著降低，空腹血糖水平在4小時后變?yōu)檎?。在血糖水平正常?雖然仍持續(xù)輸注GLP-1，患者的胰島素水平卻不會再升高，血糖水平也維持穩(wěn)定，不再進一步下降。 [7]

這說明GLP-1具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用，即只有在血糖水平升高的情況下，GLP-1才發(fā)揮降糖作用，而在血糖水平正常時，則不會使其進一步降低。GLP-1的這種葡萄糖濃度依賴性降糖特性是其臨床應用安全性的基礎與保障，從而免除了人們對現(xiàn)有糖尿病治療藥物及方案可能造成患者嚴重低血糖的擔心。 [7]

減輕體重

燦德爾（Zander）等研究顯示，在接受GLP-1治療6周后，參與研究的20例2型糖尿病患者的體重平均減輕了1.9 kg。研究者認為，GLP-1是通過多種途徑產(chǎn)生降低體重的作用，包括抑制胃腸道蠕動和胃液分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空。此外，GLP-1還可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（特別是下丘腦），從而使人體產(chǎn)生飽脹感和食欲下降。 [8]

除此之外，GLP-1還具有許多其他生物學特性及功能，例如，GLP-1可能發(fā)揮降脂、降壓作用，從而對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生保護作用；它還可通過作用于中樞增強學習和記憶功能，保護神經(jīng)。然而，要將GLP-1應用于臨床也面臨著問題，那就是人體自身產(chǎn)生的GLP-1極易被體內(nèi)的二肽基肽酶4（DPP-4）降解，其血漿半衰期不足2分鐘，必須持續(xù)靜脈滴注才能產(chǎn)生療效，這大大限制了GLP-1的臨床應用。 [8]

為解決這一難題，學者們已經(jīng)提出兩種方案，一是開發(fā)GLP-1類似物，讓其既保有GLP-1的功效，又能抵抗降解；二是開發(fā)DPP-4抑制劑，使體內(nèi)自身分泌的GLP-1不被降解。這兩方面研究都已經(jīng)取得了一定的進展。相信隨著人們對GLP-1信號系統(tǒng)研究的深入，會發(fā)現(xiàn)更多新的作用靶點，從而開發(fā)出更多治療糖尿病的新型藥物，以造福糖尿病患者。 [8]

研究進展

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2021年6月美國食品和藥物管理局批準的減肥藥semaglutide含有GLP-1模擬物，但沒有添加GIP。Semaglutide能促進減肥，但平均只減輕約15%；減肥藥tirzepatide（結(jié)合了GLP-1和GIP兩種激素的合成模擬物）中添加GIP成分有額外的促進減肥的作用?！卑拇罄麃喣珷柋久杉{士大學的Michael Cowley說。 [12]

2023年12月14日，美國《科學》雜志公布了2023年度十大科學突破，胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑的研發(fā)以及2023年發(fā)現(xiàn)的可緩解肥胖相關健康問題的藥物被列為年度十大科學突破之首。 [14]

2025年5月24日，胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）雙受體激動劑——瑪仕度肽在中國超重或肥胖受試者中的III期臨床研究（GLORY-1）結(jié)果在國際知名期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)布。這是全球首個且唯一申報上市的GCG/GLP-1雙受體激動減重降糖藥物的臨床研究登頂醫(yī)學學術期刊。 [23]瑪仕度肽獲評2025年全球十大最受期待藥物之一。 [25]

演進與獲批

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GLP-1RA可作為單藥或多種口服降糖藥物及基礎胰島素治療控制血糖效果不佳時的聯(lián)合治療藥物。GLP-1RA禁用于（1）對該類產(chǎn)品活性成分或任何其他輔料過敏者；（2）有甲狀腺髓樣癌（MTC）病史或家族史患者；（3）2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征（MEN2）患者 [4]。

GLP-1RA單獨使用低血糖風險小，同時兼具減重、降壓、改善血脂等作用。因此已被2017版《中國2型糖尿病防治指南》納入作為二甲雙胍之后的二聯(lián)治療選擇之一。近年來，多個GLP-1RA在中國獲批，同時多項心血管結(jié)局研究證明部分GLP-1RA具有心腎保護作用，眾多國際和中國指南中GLP-1RA 在2型糖尿?。═2DM）合并動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或心血管高風險患者中已被推薦為首選聯(lián)合用藥之一。例如，在2020版《中國2型糖尿病防治指南》中，推薦合并動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管風險高危的2型糖尿?。═2DM）患者，不論其糖化血紅蛋白（HbA1c）是否達標，只要沒有禁忌證都應在二甲雙胍的基礎上應用有ASCVD獲益證據(jù)的GLP-1RA或SGLT-2i [2]。

截止到2021年，已獲批在中國上市的GLP-1RA包括艾塞那肽、利拉魯肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽等 [4]。

2021年4月，新型GLP-1RA周制劑司美格魯肽注射液獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）上市批準，用于口服二甲雙胍/磺脲類治療血糖控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者的治療及降低T2DM合并心血管疾病患者的心血管不良事件風險 [5]。

SUSTAIN China研究結(jié)果顯示，在中國人群中，司美格魯肽可顯著降低糖化血紅蛋白（HbA1c）達1.8%，HbA1c達標率（≤7.0%）高達86.1%，且低血糖發(fā)生率極低 [5]。

SUSTAIN 6研究結(jié)果顯示，在標準治療基礎上，相比安慰劑，司美格魯肽顯著降低主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生風險達26%，顯著降低非致死性卒中風險達39% [5]。

2021年10月，基礎胰島素胰高糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)注射液德谷胰島素利拉魯肽注射液獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）上市批準，用于血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者，在飲食和運動基礎上聯(lián)合其他口服降糖藥物，改善血糖控制 [13]。

2025年6月，國家藥品監(jiān)督管理局批準胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素樣肽—1（GLP—1）雙受體激動劑瑪仕度肽注射液上市。該藥品適用于在控制飲食和增加體力活動基礎上對成人患者的長期體重控制。 [21-22]【23-24】瑪仕度肽作為一種胃泌酸調(diào)節(jié)素（OXM）類似物，除了通過激動GLP-1R促進胰島素分泌、降低血糖和調(diào)節(jié)體重外，還可通過激動GCGR增加能量消耗增強減重療效，同時改善肝臟脂肪代謝?，斒硕入囊言诙囗椗R床研究中展現(xiàn)出優(yōu)秀的減重和降糖療效，以及降低腰圍、血脂、血壓、血尿酸、肝酶及肝臟脂肪含量，同時改善胰島素敏感性，帶來多重代謝獲益。 [24]

2025年9月5日，世界衛(wèi)生組織(WHO)宣布將GLP-1類藥物納入其基本藥物目錄(EML)。 [26]

司美格魯肽

2025年12月1日，世界衛(wèi)生組織首次發(fā)布關于新型減肥藥物的使用指南。指南聚焦GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)藥物(如利拉魯肽、司美格魯肽和替爾泊肽)，并就其作為長期治療方案的安全使用提出有條件建議。 [27]

2025年12月23日，諾和諾德宣布，口服司美格魯肽（25mg，商品名：Wegovy）獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，用于減少多余體重、長期維持體重效果，以及降低主要心血管不良事件的風險。口服司美格魯肽是全球首個獲批用于體重管理的口服胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑療法，只需每日服用一次。諾和諾德預計，口服司美格魯肽將于2026年1月初在美國上市。諾和諾德已于2025年下半年向歐洲藥品管理局（EMA）及其他監(jiān)管機構(gòu)提交了口服司美格魯肽25mg每日一次的肥胖治療上市申請 [28]。

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