據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，2019年全球HBV感染者達(dá)到2.96億，每年HBV新增感染人數(shù)約為150萬。2019年因HBV相關(guān)疾病死亡人數(shù)約為82萬，主要死亡原因為肝硬化和原發(fā)性肝癌。我國是HBV感染中高流行區(qū)域(5%~7.99%)[1]，全國約有7 000萬HBsAg陽性者[2]。1992年HBsAg流行率為9.75%，2016年下降至6.1%。據(jù)估計，2020年中國HBV感染病例數(shù)和HBsAg陽性率約為7 883萬例和5.33%[3]。雖然我國HBsAg流行率逐年下降，但由于感染HBV的人群基數(shù)大，我國HBV感染人數(shù)仍較高。以病毒性肝炎為主的老年肝病患者整體數(shù)量逐年升高。老年人群中，隨著年齡的增加，骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險隨之增加。據(jù)統(tǒng)計，我國60歲及以上老年人骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率為37.7%，骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為我國老年人群的重要健康問題[4]。

對于老年CHB患者的抗病毒治療方案，我國2019版《慢性乙型肝炎防治指南》[5]推薦的一線用藥為：恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋酯(TDF)和富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)。在臨床應(yīng)用中TDF具有高效抗病毒效果，但血漿穩(wěn)定性差，藥物經(jīng)腎臟代謝負(fù)擔(dān)大，容易造成腎臟及骨骼損害。TAF推薦治療用藥劑量僅為TDF的十分之一，即可達(dá)到相同的抗病毒效果，且擁有更高的ALT復(fù)常率、更低的髖部及腰椎骨密度下降幅度和更小的eGFR下降幅度[6]。目前研究較少關(guān)注TAF對于60歲及以上CHB患者的療效及安全性。本研究擬探討TAF對于中國青島60歲及以上CHB患者的治療效果。

1、資料與方法

1.1、研究對象

收集2021年6月—2022年10月在青島市市立醫(yī)院、青島大學(xué)附屬醫(yī)院、青島市第六人民醫(yī)院、青島市城陽人民醫(yī)院、青島市即墨人民醫(yī)院接受TAF抗病毒治療的60歲及以上CHB患者共106例。按照患者意愿及納排標(biāo)準(zhǔn)，完成入組患者50例，對受試者進(jìn)行前瞻性隨訪觀察。截止于2022年10月，對所有完成24周、48周隨訪的患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，共有36例患者完成24周隨訪，有18例患者完成48周隨訪。

受試者均為我國北方漢族人群，且無血緣關(guān)系，性別、年齡無明顯差異。所有受試者均符合2019版《慢性乙型肝炎防治指南》[5]的診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)。

1.2、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1、納入標(biāo)準(zhǔn)

(1) 年齡≥ 60歲。(2) 慢性HBV感染(肝活檢證實的慢性HBV感染，或HBsAg陽性/HBV DNA陽性＞6個月)。(3) 經(jīng)治及初治患者[初治定義為未經(jīng)任何抗病毒治療，或先前使用干擾素或聚乙二醇干擾素治療的患者在篩選前至少24周結(jié)束；或先前使用任何核苷(酸)類藥物治療已在篩選前至少12周結(jié)束]。(4) 篩選前12個月內(nèi)未接受苦參素、山豆根(肝炎靈注射液)或胸腺肽的抗病毒治療。(5) 心電圖正常(或如果異常，由研究者確定無臨床意義)。

1.2.2、排除標(biāo)準(zhǔn)

(1) 實驗室檢查異常，包括①Hb＜100 g/L；②ALT或AST＞10×ULN；③TBil＞2.5×ULN；④Alb＜35 g/L；⑤國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)＞1.5；⑥AFP＞50 IU/mL；⑦促甲狀腺激素(TSH)＜0.56 μIU/mL或者＞5.91 μIU/mL；⑧肌酐清除率(CLcr)＜15 mL/min(采用Cockcroft-Gault法)。(2)合并HCV、HDV或HIV感染。(3)肝細(xì)胞癌或臨床肝功能失代償。(4)患有任何非HBV引起的肝病。(5)研究人員認(rèn)為其他可能導(dǎo)致ALT升高的疾病。(6)患有嚴(yán)重的心血管、腎臟、肺部或神經(jīng)系統(tǒng)疾病。(7)患有甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退或橋本甲狀腺炎未得到控制。(8)患有嚴(yán)重的骨病(例如骨軟化癥、慢性骨髓炎、成骨不全)或多發(fā)性骨折。(9)篩選前5年內(nèi)存在惡性腫瘤，目前正在評估潛在惡性腫瘤的受試者。(10)對TAF過敏者。(11) 研究人員判定不合格。

1.3、研究方法

1.3.1、問卷調(diào)查

問卷調(diào)查表由青島市市立醫(yī)院的經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的研究生對所有受試者進(jìn)行面對面的問卷調(diào)查，并由專業(yè)的研究調(diào)查人員進(jìn)行密切的監(jiān)督。問卷表內(nèi)容主要包括：一般情況、既往史、目前藥物使用情況、家族遺傳史以及與健康密切相關(guān)的習(xí)慣等。一般情況主要包括：姓名、性別、年齡、身高、體質(zhì)量等。既往病史主要包括：目前及既往治療方案，是否患有如高血壓病、糖尿病、冠心病等慢性疾病史。家族遺傳史包括：是否患有遺傳病及其種類。

1.3.2、藥物治療

采用TAF(吉利德) 25 mg /d的常用劑量對所有受試者進(jìn)行抗病毒治療。

1.3.3、資料收集

收集基線資料，包括姓名、性別、年齡、身高、體質(zhì)量、BMI，是否患有高血壓病、糖尿病、冠心病等慢性疾病史；收集基線期、48周病毒學(xué)指標(biāo)包括高敏HBV DNA、HBsAg、HBeAg，生化學(xué)指標(biāo)包括TBil、DBil、IBil、ALT、AST、ALP、GGT、總膽汁酸(TBA)、葡萄糖(GLu)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、估計腎小球濾過率(eGFR)、胱抑素C(Cys C)，尿蛋白電泳指標(biāo)包括尿β2微球蛋白(β2-MG)、尿視黃醇(URBP)、尿α1微球蛋白(α1-MG)，以及AFP、FibroScan、骨密度測定數(shù)據(jù)；收集24周病毒學(xué)指標(biāo)高敏HBV DNA，生化指標(biāo)包括TBil、DBil、IBil、ALT、AST、ALP、GGT、TBA、GLu、BUN、Cr、eGFR、Cys C，尿蛋白電泳指標(biāo)包括β2-MG、URBP、α1-MG。

1.3.4、判定方法

(1) BMI分級[7]：低體質(zhì)量，BMI＜18.5 kg/m2；正常，BMI為18.5~23.9 kg/m2；超重，BMI為24.0~27.9 kg/m2；肥胖，BMI≥28.0 kg/m2。(2) 完全病毒學(xué)應(yīng)答：HBV DNA＜20 IU/mL。(3)慢性腎功能不全(CKD)分期：G1，eGFR≥90 mL·min-1·1.73 m-2，正常或增高；G2，60~89 mL·min-1·1.73 m-2，輕度下降；G3a，45~59 mL·min-1·1.73 m-2，輕度到中度下降；G3b，30~44 mL·min-1·1.73 m-2，中度到重度下降；G4，15~29 mL·min-1·1.73 m-2，重度下降；G5，eGFR＜15 mL·min-1·1.73 m-2，腎衰竭。(4)肝臟超聲瞬時彈性成像測定：肝硬度測定值(LSM) 和脂肪衰減系數(shù)(CAP) 的正常值上限分別為7.3 kPa和240 dB/m。LSM結(jié)果判讀：＜7.3 kPa，正常，無肝纖維化，病理分期為S0期；7.3~9.6 kPa，病理分期為S1期；9.7~12.3 kPa，病理分期為S2期；12.4~17.4 kPa，病理分期為S3期；≥ 17.5 kPa，病理分期為S4期。CAP結(jié)果判讀：＜240 dB/m，為正常，無脂肪肝；240~ 265 dB/m，輕度脂肪肝；266 ~295 dB/m，中度脂肪肝；＞295 dB/m，重度脂肪肝。(5)骨密度測定：使用美國Hologic雙能X線骨密度儀HorizonWi(S/N304134M)檢測腰椎及股骨頸骨密度。T表示被測人與同性別年輕人骨密度平均值相差的標(biāo)準(zhǔn)差，單位SD。T值參考范圍：骨密度正常，T ≥-1.0 SD；骨量減少，-2.5 SD＜T＜-1.0 SD；骨質(zhì)疏松，T≤-2.5 SD；嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，T ≤-2.5 SD，并伴有脆性骨折。

2、結(jié)果

2.1、基線臨床特征

納入患者36例，男女比為19∶ 17，平均年齡(64.67±3.82)歲，平均BMI (24.81±3.67)kg/m2。77.8%(28/36)的患者入組時達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答，30.6%的患者HBeAg陽性。有11.1%(4/36) 和16.7%(6/36)的患者ALT和AST指標(biāo)升高。69.4%(25/36)的患者無肝纖維化及肝硬化。LSM值均＜17.5 kPa。除1例患者拒絕行骨密度檢測外，共有35例患者進(jìn)行了骨密度測定，28.6%(10/36) 的患者骨質(zhì)疏松，37.1%(13/36)的患者骨量減少。全部患者基線期未檢測到α1-MG和URBP，86%(31/36)的患者基線期未檢測到β2-MG。

2.2、24周結(jié)果對比

TAF治療24周后，完全病毒學(xué)應(yīng)答率為83.3%(30/36)，與基線期77.8%(28/36)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.36, P=0.55)。24周DBil、Cys C均明顯下降，與基線比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均＜0.05)(表2，圖1)?；€期88.9%的患者ALT正常，治療24周后94.4%的患者ALT正常，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。對于尿蛋白電泳指標(biāo)β2-MG、URBP、α1-MG，治療24周后與基線期相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均＞0.05)。

圖1  TAF治療24周后DBil和Cys C變化情況

按CKD分期，基線期38.9%處于G1期，58.3%處于G2期，2.8%處于G3期；治療24周后，44.4%為G1期，50%處于G2期，5.6%處于G3期?；€期為G1期的患者TAF治療24周后eGFR升高0.86mL·min-1·1.73 m-2(P=0.52)；G2、G3期患者eGFR升高3.18 mL·min-1·1.73 m-2(P=0.10)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(圖2)。

圖2  TAF治療24周后G1期與G2G3期患者eGFR變化情況

2.3、48周結(jié)果對比

18例患者完成48周隨訪，完全病毒學(xué)應(yīng)答率為94.4%(17/18)，與基線期77.8%(14/18)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.22, P=0.34)；IBil和TBA較基線期升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均＜0.05)(表3，圖3)。18周時12例患者HBeAg陰性，分析發(fā)現(xiàn)該12例患者基線期HBeAg均陰性。基線期88.9%的患者ALT正常，治療48周后無變化。對于尿蛋白電泳指標(biāo)β2-MG、URBP、α1-MG，治療48周后與基線期相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均＞0.05)。

圖3  TAF治療48周后IBil、TBA變化情況

按CKD分期，基線期G1、G2期各占50%；治療48周后，G1、G2期亦各占50%?；€期處于G1期的患者TAF治療48周后eGFR下降1.67 mL·min-1·1.73 m-2，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.471)；G2期患者eGFR升高3.33 mL·min-1·1.73 m-2，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.294)(圖4)。

圖4  TAF治療48周后G1期與G2期患者eGFR變化情況

對于骨骼的影響：治療48周后，檢測患者腰椎及股骨頸處骨密度顯示，T評分分別升高0.3 SD和0.2 SD，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.01、0.03)(表3，圖5)。沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的脆性骨折等情況。

圖5  TAF治療48周后腰椎骨密度、股骨頸骨密度和LSM變化情況

對于LSM及CAP的影響：治療48周后，LSM顯著下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-2.31, P=0.03)；CAP水平，與基線比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.08)(表3，圖5)。

3、討論

為了延緩和減少肝硬化、原發(fā)性肝癌及其他肝病并發(fā)癥的發(fā)生，延長CHB患者的生存時間，需要對CHB患者進(jìn)行長期規(guī)范抗病毒治療。TAF作為指南推薦的臨床一線抗病毒藥物，具有強(qiáng)效抗病毒、高耐藥屏障以及保護(hù)骨、腎的特點。本研究顯示，在中國青島60歲及以上CHB患者中，TAF抗病毒效果顯著，能夠使更多的患者達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答。治療期間，骨密度及肝纖維化指標(biāo)均有所改善，未發(fā)現(xiàn)存在腎小管損傷的情況。

本研究中，基線期完全病毒學(xué)應(yīng)答率77.8%，治療24周后達(dá)到83.3%。共有18例患者完成了48周隨訪，完全病毒學(xué)應(yīng)答率達(dá)到94.4%，這與既往研究[8-10]結(jié)果相似，TAF能夠有效降低患者病毒載量。治療48周時，僅有1例患者未實現(xiàn)完全病毒學(xué)應(yīng)答，其病毒載量由基線期的823 000 IU/mL降至326 IU/mL。該患者既往應(yīng)用ETV抗病毒治療，由于抗病毒效果不佳換用TAF治療1周內(nèi)加入本研究，后規(guī)律應(yīng)用TAF進(jìn)行抗病毒治療至今，入組后患者沒有出現(xiàn)換藥及停藥等情況。

TAF與TDF均為替諾福韋(TFV)的前藥，TFV主要經(jīng)由腎臟代謝。TAF的藥物靶向性及小劑量用藥使血漿TFV水平降低，減輕對近端腎小管的損害。關(guān)于TAF的全球多中心、雙盲、隨機(jī)對照3期臨床試驗顯示[6, 11-12]，與TDF相比，TAF擁有更高的ALT復(fù)常率、更低的髖部及腰椎骨密度下降幅度和更小的eGFR下降幅度。同時，TAF組URBP與Cr比值和β2-MG與Cr比值治療前后變化幅度顯著小于TDF治療組患者。本研究中，TAF治療24、48周后ALT復(fù)常率沒有顯著差異。大部分患者基線期處于肝功能正常水平，沒有患者出現(xiàn)ALT大幅度升高的情況。對于骨骼的影響，上述研究中并未針對老年患者進(jìn)行單獨(dú)分類，結(jié)果顯示TAF治療后髖部及腰椎骨密度下降幅度更小。本研究發(fā)現(xiàn)對于60歲及以上老年人群中TAF治療48周后腰椎和股骨頸骨密度升高，說明TAF在老年人群中可能有更大的骨骼方面的獲益。α1-MG、β2-MG及URBP在治療48周時較基線期沒有統(tǒng)計學(xué)差異，Cr、BUN、eGFR在治療48周時較基線期沒有統(tǒng)計學(xué)差異，提示TAF治療48周不會造成腎小管損傷。Papatheodoridis等[13]發(fā)現(xiàn)在已經(jīng)患有腎臟、骨骼疾病或有患腎臟、骨骼疾病風(fēng)險的患者中，應(yīng)用TAF治療可以使eGFR升高。Surial等[14]也發(fā)現(xiàn)在慢性腎功能不全的患者中應(yīng)用TAF可以明顯提高eGFR水平。本研究得到了相似的結(jié)果，eGFR有升高趨勢，且在腎功能不全的患者中eGFR升高趨勢較明顯，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

肝纖維化是影響慢性肝病患者預(yù)后的重要因素，也是進(jìn)展為肝硬化的重要環(huán)節(jié)。核苷酸類似物抗病毒治療能夠逆轉(zhuǎn)肝纖維化[15]。Chen等[16]研究顯示應(yīng)用TAF進(jìn)行抗病毒治療可以降低患者LSM水平。本研究中，TAF治療48周后患者LSM值與基線期相比下降，表明應(yīng)用TAF規(guī)律抗病毒治療能夠改善肝纖維化水平，延緩疾病向肝硬化進(jìn)展。

此外，本研究結(jié)果顯示TAF治療24周DBil、Cys C水平下降；48周IBil、TBA水平升高。Cys C是早期腎損傷的敏感指標(biāo)[17]，腎損傷會導(dǎo)致Cys C升高。本研究中24周時Cys C水平下降、48周時與基線相比沒有顯著差異，提示TAF對患者的腎功能沒有造成損傷。IBil升高、DBil下降可能與CHB導(dǎo)致的肝臟代謝IBil能力下降相關(guān)。另外，本研究還觀察到48周時TBA升高，考慮到受試者例數(shù)較少且存在極值的情況，暫時無法明確TBA升高是否存在意義，需要納入更多的受試者進(jìn)一步探討二者的相關(guān)性。

本研究存在一些局限性。由于TAF臨床應(yīng)用患者有限以及該研究的年齡限制，加之新冠肺炎疫情的影響，導(dǎo)致患者入組、隨訪難度較大，使入組患者數(shù)量較少。TAF治療老年患者更多數(shù)量、更長時間的研究觀察將會繼續(xù)進(jìn)行，不斷補(bǔ)充完善。

綜上所述，在本研究納入的中國青島60歲及以上CHB患者中，TAF具有良好的抗病毒效果，使更多患者達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答，未發(fā)現(xiàn)對腎臟造成損害，能夠改善骨密度及肝纖維化程度。

引證本文    Citation

宋玉文, 陳立震, 金文文, 等. 富馬酸丙酚替諾福韋治療青島地區(qū)60歲及以上慢性乙型肝炎患者的有效性和安全性[J]. 臨床肝膽病雜志, 2023, 39(5): 1061-1069

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