腫瘤微環(huán)境可抑制腫瘤免疫、促腫瘤發(fā)生；慢性炎癥組織的微環(huán)境則促進炎癥、延緩炎癥消退。盡管這兩種環(huán)境的免疫學狀態(tài)大相徑庭，然而其代謝狀態(tài)卻相似：兩者均為低氧狀態(tài)，乳酸和其他代謝副產物的水平升高，營養(yǎng)物質含量低。2020年, Certo, M等人在《Nature reviews. Immunology》上發(fā)表了一篇題為《Lactate modulation of immune responses in inflammatory versus tumour microenvironments》的綜述，描述了與正常組織相比，乳酸在腫瘤和炎癥微環(huán)境中生物活性的不同，從而有助于疾病中特定免疫狀態(tài)的建立?，F(xiàn)簡單介紹如下：

癌癥和免疫介導的炎性疾病（IMIDs）,如類風濕性關節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥,具有相似的代謝微環(huán)境，但兩者免疫狀態(tài)不同。腫瘤微環(huán)境（TME）中腫瘤細胞和癌癥相關成纖維細胞代謝加速共同形成促進腫瘤生長的免疫環(huán)境。腫瘤組織耗盡了局部的能量，迫使鄰近免疫細胞在缺乏營養(yǎng)的情況下處理乳酸等高濃度的代謝物，導致免疫抑制和腫瘤生長。與TME相比，以關節(jié)炎滑膜為例的炎性疾病微環(huán)境具有高水平的炎性細胞亞群，例如TH1細胞、TH17細胞、炎性巨噬細胞，以及功能受損的CD4+CD25+Treg細胞，炎癥細胞維持IMID的病理過程持續(xù)存在。在IMIDs，乳酸由間質成纖維細胞和代謝活躍的浸潤性免疫細胞產生，是炎癥組織微環(huán)境的關鍵驅動因素?，F(xiàn)代觀點認為乳酸是細胞代謝的重要碳源和信號分子。TME和IMID微環(huán)境中細胞對乳酸的反應截然不同，因此在這一背景下的新研究具有多種臨床應用潛力。

乳酸控制免疫反應

下面介紹一些由高乳酸水平調節(jié)的代謝途徑，其與慢性炎癥性疾病和癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關。

乳酸脫氫酶

乳酸脫氫酶以兩種不同的異構體LDHA和LDHB存在，可以以五種不同的組合方式組裝成同四聚體或異四聚體。LDHA將丙酮酸轉化為乳酸和NAD+，而LDHB將乳酸轉化為丙酮酸，促進氧化代謝。

LDHA通過增加干擾素-γ（IFNG）的乙?；娃D錄來促進T細胞效應功能，在炎癥中發(fā)揮關鍵作用。細胞毒性T細胞等效應T細胞的增殖和細胞因子的產生高度依賴于糖酵解，因此在低葡萄糖水平和高乳酸濃度條件下變得不活躍。Treg細胞較少依賴糖酵解，而是依賴氧化磷酸化產生能量。因此，乳酸治療降低效應T細胞功能而不影響Treg細胞功能。抑制LDH后，即使有乳酸存在，也能恢復效應T細胞的功能，這表明乳酸對這些免疫細胞的影響高度依賴LDH。

抑制劑FX11抑制巨噬細胞LDHA活性，可通過抑制絲裂原活化蛋白（MAP）激酶磷酸化下調促炎性細胞因子，誘導型一氧化氮合酶（iNOS）和環(huán)氧化酶2（COX2），從而起到抗炎作用。同樣的LDH抑制劑可以降低ATP水平，誘導癌癥中的氧化應激和細胞死亡。一些研究支持乳酸和LDHA在腫瘤進展中的作用。胰腺癌細胞Pan02在敲除LDHA后，在C57BL/6小鼠成瘤作用受到抑制；在同一模型中，LDHA耗盡的腫瘤組織自然殺傷（NK）細胞顯示出更高的殺傷活性，表明LDH活性的增加通過抑制免疫細胞的功能導致腫瘤免疫逃逸。

LDH是一種細胞質酶，但也可以在細胞核中與mRNA結合，這表明LDH在基因表達的轉錄后修飾中起作用。例如，LDH與編碼粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）的RNA富含AU元素結合。因此，LDH可以通過其酶促作用或基因調節(jié)功能促進腫瘤的生長。

PKM2

丙酮酸激酶（PK）是一種糖酵解酶，催化磷酸烯醇式丙酮酸不可逆脫磷酸成丙酮酸，產生ATP。在PK的各種同工型中，PKM2因其在免疫細胞和癌細胞中的多種功能而受到特別關注。PKM2的二聚體形式可以將葡萄糖代謝導向生物合成途徑，包括磷酸戊糖途徑，可以作為激酶進入細胞核調節(jié)轉錄，也可以通過與線粒體外膜結合來維持線粒體功能。

PKM2通過其在Warburg效應中的作用調節(jié)免疫細胞的代謝和功能，PKM2在幾種炎癥疾病中表達增加，如活動性克羅恩病和磺酸誘導結腸炎小鼠的腸道組織中。PKM2的二聚體形式在脂多糖（LPS）激活的巨噬細胞中增加，可以調節(jié)HMGB1，進而刺激促炎細胞因子。核PKM2可磷酸化轉錄因子信號轉換器和轉錄激活因子3 (STAT3)，促進IL-6和IL-1β的產生。N，N'-二芳基磺酰胺（DASA）可穩(wěn)定PKM2四聚體，抑制二聚體PKM2易位至細胞核，減少IL-17的表達。另一種PKM2核易位抑制劑TEPP-46減少TH17細胞極化和實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）的發(fā)生。

在癌細胞中，PKM2二聚體可以易位到細胞核中穩(wěn)定HIF1α并誘導糖酵解基因的表達。PKM2可與諸多細胞因子相互作用。它與RNA結合蛋白HuR相互作用，調節(jié)HuR亞細胞定位、細胞周期進程和膠質瘤細胞生長，并與富含AU蛋白三聚氰胺（TTP）相互作用。通過蛋白酶體降解破壞TTP的穩(wěn)定性，以調節(jié)乳腺癌細胞的增殖。PKM2可進入到線粒體中，使BCL-2磷酸化和穩(wěn)定化，促進癌細胞適應氧化應激。PKM2與細胞核中的NF-κB和HIF1α的相互作用是腫瘤生長過程中VEGF-A分泌增加和血管形成的原因。PKM2通過誘導趨化因子，如CCL8、CCL2和CXCL1的釋放，促進腫瘤相關巨噬細胞和髓源性抑制細胞向TME的募集。這些細胞通過誘導Treg細胞和抑制NK細胞的功能來發(fā)揮免疫抑制功能。二聚體PKM2還可以通過與PDL1啟動子中的缺氧反應元件結合，調節(jié)腫瘤相關免疫細胞中PDL1的表達，從而創(chuàng)造免疫逃避腫瘤環(huán)境。

MAVS

線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）介導NF-κB和干擾素調節(jié)因子3（IRF3）的活化以應對病毒感染，隨后I型干擾素如IFNβ表達。導致干擾素產生的級聯(lián)反應始于先天免疫受體的激活，包括視黃酸誘導基因I (RIG- I)樣受體和Toll樣受體。MAVS與乳酸直接結合而失活，抑制了RIG-I樣受體的信號激活和I型干擾素的產生。MAVS通過己糖激酶2（HK2）與線粒體結合，促進糖酵解途徑。RIG-1樣受體激活后，MAVS與HK2的結合減少，與RIG-1的結合增加，使HK2從線粒體釋放并失活。乳酸使MAVS不再能夠與線粒體結合，RIG-I-MAVS復合物的形成和干擾素的產生受到抑制。鑒于I型干擾素在調節(jié)免疫細胞（如樹突狀細胞，Treg細胞和細胞毒性T細胞）中發(fā)揮著關鍵作用，這可能是乳酸促進TME中免疫監(jiān)視抑制的一種機制。

在慢性炎癥的情況下，乳酸處理使CD4+T細胞線粒體表面HK2結合位點增加。HK2與線粒體外膜的陰離子通道電壓依賴性結合可促進細胞存活，這可以解釋浸潤慢性炎癥組織（如類風濕關節(jié)炎滑膜）的T細胞的持續(xù)存在和存活。

脂肪酸合成

脂肪酸合成（FAS）在調節(jié)免疫細胞的活性中起關鍵作用。免疫細胞活化后能量主要來自于糖酵解，導致丙酮酸水平升高，產生并分泌大量乳酸。丙酮酸也可以在線粒體內轉化為乙酰輔酶A和檸檬酸，檸檬酸鹽輸出到細胞質中，是FAS的主要原料。

脂質代謝調節(jié)巨噬細胞向炎癥表型極化，脂肪酸氧化或糖異生促進了M2巨噬細胞的抗炎功能。但在M1巨噬細胞中，糖酵解的增加是至關重要的，不僅可以更快地產生ATP，還可以通過三羧酸(TCA)循環(huán)獲得檸檬酸，以維持新生FAS。在飲食誘導的小鼠炎癥模型中，敲除脂肪酸合酶（Fasn）導致募集到脂肪組織中的巨噬細胞減少。

在T細胞活化過程中，調控脂肪酸生物合成的基因上調。乙酰輔酶A羧化酶1（ACC1）和FASN活性上調增加了TH17細胞的致病性。ACC1的抑制劑Soraphen A可阻斷CD4+T細胞分化為TH17細胞，有利于T細胞分化為FOXP3+Treg細胞。該機制可降低EAE的嚴重程度。類似濃度的乳酸使CD4+T細胞上調脂肪酸的從頭合成，導致IL-17的生成增加和細胞活力降低。

正常細胞主要依賴脂肪酸的攝取和氧化，然而在腫瘤細胞中，即使在微環(huán)境中存在脂質，也會重新激活FAS。這表明該途徑在它們的代謝中起著關鍵作用。癌細胞中激活的FAS會改變其膜成分和流動性，變得更耐化療。免疫細胞中FAS的激活也會導致TME中這些細胞功能的改變，例如腫瘤樹突狀細胞的免疫刺激能力降低。鑒于FAS在炎癥疾病和癌癥中調節(jié)多個細胞過程，這一代謝途徑的調節(jié)為治療帶來了巨大的希望。

乳酸穿梭功能

乳酸在產能和耗能細胞之間穿梭，在生理上起著至關重要的作用，包括作為重要

的能量來源、糖異生前體和信號分子。例如，在骨骼肌中，快肌纖維糖酵解并產生乳酸，然后進入慢肌纖維細胞。同樣，在大腦神經元膠質細胞代謝耦合中，星形膠質細胞通過糖酵解輸出乳酸作為相鄰神經元的能量來源。乳酸從糖酵解細胞（快收縮纖維和星形膠質細胞）到氧化細胞（慢收縮纖維和神經元）的載體運輸部分是由溶質載體的專門運輸（稱為乳酸穿梭）提供的。乳酸在炎癥性疾病微環(huán)境和TMEs中的各種功能，通常是對立的。

圖1 乳酸在炎癥性疾病微環(huán)境中的免疫調節(jié)—以關節(jié)炎滑膜為例

乳酸在炎癥性疾病微環(huán)境的免疫調節(jié)

在炎性疾病的背景下，乳酸觸發(fā)一系列胞內信號，促進慢性炎性過程。乳酸介導的對延遲低氧的反應似乎與HIF1α不偶合，因為它使用NDRG家族成員3（NDRG3）。NDRG3在常氧狀態(tài)下以PHD2/VHL依賴的方式降解，類似于HIF1α。但是，在長期缺氧條件下，它通過與乳酸結合而免于降解。NDRG3水平的升高導致RAF-ERK信號通路的激活，調控缺氧相關的病理生理反應，包括炎癥和血管生成。LDHA的藥理或遺傳抑制以劑量依賴的方式限制NDRG3蛋白的積累。

在關節(jié)炎滑膜中，乳酸通過多種方式調節(jié)免疫細胞的功能，即遷移和細胞因子的產生（圖1）。在T細胞中，乳酸通過CD4+T細胞乳酸轉運蛋白SLC5A12和CD8+T細胞的SLC16A1（MCT1）誘導“停止遷移”信號，使它們在炎癥部位積累。炎癥組織中乳酸介導的T細胞運動抑制與糖酵解減少相結合。乳酸鈉抑制CD4+T細胞的幾種糖酵解酶和葡萄糖流量表達減少，使T細胞在炎癥部位積累。類風濕關節(jié)炎中初始CD4+T細胞由于6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶（PFKFB3）下調抑制了細胞內糖酵解水平，導致6-磷酸葡萄糖（G6P）向磷酸戊糖途徑分流，產生NADPH，改變了對毛細血管擴張性共濟失調癥突變蛋白（ATM）的激活，ATM是一種參與細胞周期調節(jié)的重要酶?？傊?，這些變化導致類風濕性關節(jié)炎中CD4+T細胞增殖活躍并產生TH1、TH17等促炎亞細胞群，導致慢性炎癥。

類風濕性關節(jié)炎中的ATPlowpyruvatelowNADPHhiCD4+T細胞也表現(xiàn)出FAS增強，導致細胞質脂滴積聚和TKS5上調。因此類風濕性關節(jié)炎患者的TKS5hiCD4+T細胞形成富含肌動蛋白和皮質蛋白的膜皺褶，增加了浸潤炎癥組織的能力。抑制FAS可以逆轉以上所有作用。FAS不僅導致了炎癥部位CD4+T細胞浸潤增加，而且還導致了它們在該部位的滯留。

在關節(jié)炎滑膜中，乳酸或SLC5A12誘導的特定代謝途徑的激活促進CD4+T細胞浸潤并分化為TH17細胞和T濾泡輔助細胞亞群，在同一炎癥環(huán)境中誘導形成不同的淋巴結構，在類風濕性關節(jié)炎的發(fā)病機理中起著至關重要的作用。

在小鼠關節(jié)炎模型中，抑制SLC5A12減少了乳酸的攝取，使T細胞功能恢復并減輕了炎癥反應，這表明它可能是治療IMIDs炎癥的新靶點?；ぜ毎x需求的升高導致類風濕性關節(jié)炎患者滑液中乳酸的積累，滑液乳酸水平是區(qū)分炎癥性關節(jié)炎和膿毒性關節(jié)炎的可靠指標。與骨關節(jié)炎患者相比，類風濕關節(jié)炎患者的血清和滑液中LDH同工酶含量更高，滑膜組織中的LDH活性較健康對照組增強。乳酸可以激活Gi蛋白偶聯(lián)受體81 (GPR81)，抑制cAMP和蛋白激酶A (PKA)信號轉導和β-抑制蛋白的活化。通過在單核細胞和巨噬細胞中激活這一機制，乳酸可以減少胰腺炎和肝炎模型中的炎癥。

圖2:乳酸在TME中的免疫調節(jié)

乳酸在TME中的免疫調節(jié)

1923年，Otto Warburg首次觀察到癌細胞的有氧糖酵解，即使在有足夠氧氣的情況下，也表現(xiàn)出高糖攝取和過量乳酸形成，被稱為Warburg效應，至今仍是癌癥的十大特征之一。癌細胞產生的乳酸分泌到細胞外環(huán)境中，促進癌癥進展。癌細胞或基質細胞中與質子偶聯(lián)的乳酸外流可調節(jié)TME(包括細胞侵襲、血管生成、生存信號、轉移發(fā)展和逃避免疫監(jiān)視)來促進腫瘤進展。細胞外酸中毒抑制T細胞介導的免疫，中和腫瘤酸度可提高對免疫療法的抗腫瘤效應。細胞外pH值在6.0–6.5之間誘導腫瘤特異性CD8+T細胞呈無能狀態(tài)，其細胞溶解活性和分泌細胞因子的能力降低，而質子泵抑制劑治療可有效恢復T細胞功能。TME中低pH降低了M1巨噬細胞中iNOS、CCL2和IL-6的表達，增加M2巨噬細胞標志物的表達。細胞外酸化也通過mTOR抑制NK細胞的抗腫瘤活性。

TME中癌細胞、T細胞、NK細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞等細胞可以感知胞外乳酸水平，從而觸發(fā)細胞內信號，微調細胞行為并強烈影響它們的功能（圖2）。乳酸誘導的GPR81活化參與腫瘤生長，調節(jié)乳酸攝取和代謝相關基因的表達。乳酸可以激活巨噬細胞中的G蛋白偶聯(lián)受體132（GPR132），促進巨噬細胞向M２極化。來自乳酸的乳?；捎糜诮M蛋白的翻譯后修飾，提高IL6和ARG1基因的表達。乳酸抑制單核細胞分化成樹突狀細胞，抑制T細胞產生細胞因子和細胞毒性活性。TME中的乳酸降低NK細胞的溶細胞功能并增加髓樣抑制細胞的數(shù)量。乳酸可阻止T細胞和NK細胞中NFAT的活化，使IFNγ產生減少，這與乳酸在炎性環(huán)境中促進IFNγ產生的作用相反。

LDHA的表達受HIF1α、MYC和p53調節(jié)，可促進上皮-間質轉化，血管生成和侵襲增加。LDHB表達下調或缺失是前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌等癌癥發(fā)展中一個重要的早期事件，與高增殖、易浸潤和患者的不良預后相關。在葡萄糖缺乏的情況下，LDHB介導的乳酸使用支持自噬以維持新陳代謝和癌細胞的生長。LDHB表達的變化往往與早期代謝適應有關，表明乳酸的產生和使用可能參與了腫瘤細胞的代謝適應，以支持轉移。骨轉移性乳腺癌細胞釋放大量乳酸。乳酸是破骨細胞的關鍵能量來源，嗜骨性腫瘤細胞可釋放乳酸促進破骨細胞的分化和代謝重編程，允許腫瘤細胞侵襲轉移灶。乳酸刺激內皮細胞釋放VEGF促進傷口愈合和腫瘤相關的血管生成。在膠質瘤細胞中，乳酸誘導轉化生長因子β2的表達，轉化生長因子β2是癌細胞遷移、侵襲、上皮-間質轉化和轉移灶形成的關鍵調控因子。綜上所述，乳酸和LDH的表達可以支持腫瘤細胞的代謝適應和腫瘤發(fā)生。

“論腫道麻”點評

癌癥和IMIDs具有相似的代謝微環(huán)境但兩者免疫狀態(tài)不同。TME中腫瘤細胞和癌癥相關成纖維細胞代謝加速共同形成促進腫瘤生長的免疫環(huán)境。腫瘤組織耗盡了局部的能量，迫使鄰近免疫細胞在缺乏營養(yǎng)的情況下處理乳酸等高濃度的代謝物，導致免疫抑制和腫瘤生長。與TME相比，以關節(jié)炎滑膜為例的炎性疾病微環(huán)境具有高水平的炎性細胞亞群，例如TH1細胞、TH17細胞、炎性巨噬細胞，以及功能受損的CD4+CD25+Treg細胞，炎癥細胞維持IMID的病理過程持續(xù)存在。在IMIDs，乳酸由間質成纖維細胞和代謝活躍的浸潤性免疫細胞產生，是炎癥組織微環(huán)境的關鍵驅動因素?，F(xiàn)代觀點認為乳酸是細胞代謝的重要碳源和信號分子。TME和IMID微環(huán)境中細胞對乳酸的反應截然不同，因此在這一背景下的新研究具有多種臨床應用潛力。

了解在癌癥和IMIDs的患病組織中局部代謝物控制免疫應答的機制具有巨大的治療意義。深入的基礎研究是為了更好的臨床醫(yī)療。靶向特定的代謝途徑正在成為IMIDs中有用且有前途的治療策略，并且未來在免疫代謝方面的研究有望提供可以靶向調節(jié)免疫細胞活性且副作用更少的新藥。

審校：張軍，繆長虹

原始文獻：Lactate modulation of immune responses in inflammatory versus tumour microenvironments. Certo M, Tsai CH, Pucino V. et al. Nat Rev Immunol, 2021; 21(3):151-161. doi: 10.1038/s41577-020-0406-2 

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網址: 乳酸在炎癥和腫瘤微環(huán)境中的免疫調節(jié)作用 http://m.gysdgmq.cn/newsview1775381.html