近日，我校動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院單安山教授團(tuán)隊再次在國際頂級學(xué)術(shù)期刊Science Advances（Science子刊，中科院一區(qū)Top期刊，五年影響因子14.1）在線發(fā)表研究成果，題為“Proteolytic-Resistant Self-Assembling Peptide Nanofibers Combat Specific Bacterial Infections via Trap-and-Kill”。我校2022級博士研究生于偉康為本文第一作者。

該成果通過掃描陽離子氨基酸側(cè)鏈長度，首次成功構(gòu)建了具備抗酶解、誘捕殺死及特異性靶向多功能化抗菌肽納米纖維，以對抗特定細(xì)菌感染。該研究得到了國家自然科學(xué)基金重點項目、國家重點研發(fā)計劃項目等資助。

在畜牧業(yè)飼料端禁抗背景下，急需尋找緩解耐藥性細(xì)菌危機(jī)的潛在替代技術(shù)。目前抗菌肽作為替抗飼料添加劑仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。如抗菌策略過于簡單，旨在直接殺死細(xì)菌而不考慮抑制宿主-病原體相互作用等關(guān)鍵需求，缺乏創(chuàng)新的飼用理念。過去的研究追求廣譜抗菌肽的開發(fā)，忽略了具有靶向分子以維護(hù)腸道健康菌群的特異性。以及胃腸消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)存在的蛋白酶導(dǎo)致生物學(xué)功效喪失?；诖祟惥窒扌裕竟ぷ鹘Y(jié)合自組裝系統(tǒng)和抗菌肽分子理化性質(zhì)，通過陽離子氨基酸掃描技術(shù)對本實驗室自主研發(fā)的抗菌肽Ndab（已發(fā)表于Advanced Fiber Materials，2024）的親水氨基酸進(jìn)行替換。系統(tǒng)解析了所得系列衍生肽的生物學(xué)功能、生物相容性、自組裝潛力、誘捕功能、靶向特異性以及蛋白酶抗性的潛在聯(lián)系。研究結(jié)果表明，通過監(jiān)測陽離子氨基酸側(cè)鏈長度的變化，優(yōu)化的Nhar被鑒定為有效解決以上限制的多功能標(biāo)志肽。首先，在水介質(zhì)中，Nhar自組裝為納米纖維，在與細(xì)菌接觸后形成納米網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)將細(xì)菌誘捕并防止其傳播，避免與宿主細(xì)胞接觸引起發(fā)病。這種誘捕功能是非特異性的，無論在體內(nèi)或體外都表現(xiàn)出有效性。隨后，Nhar通過破壞革蘭氏陽性細(xì)菌的細(xì)胞壁和膜組分的完整性、干擾核糖體的自組裝及功能、導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄、翻譯、氨基酸代謝和能量耗散的破壞，通過多模式協(xié)同作用誘導(dǎo)金黃色葡萄球菌的程序性死亡。對于革蘭氏陰性菌，例如大腸桿菌，盡管Nhar通過靜電相互作用與脂多糖和外膜結(jié)合并誘導(dǎo)膜流動性的改變，然而Nhar沒有展現(xiàn)出穿透內(nèi)膜或誘導(dǎo)細(xì)菌內(nèi)部損傷的有利證據(jù)，表明Nhar僅部分抑制大腸桿菌的生長，而不是完全的殺滅活性，這有利于對腸道益生菌的保護(hù)。由于非天然氨基酸和分子自組裝系統(tǒng)的雙重加固，Nhar具備強(qiáng)力的蛋白酶抗性，具備研發(fā)飼用的潛質(zhì)。

本研究亦闡明：（1）陽離子氨基酸側(cè)鏈的長度直接影響分子自組裝的強(qiáng)度，這是由陽離子-Π相互作用決定的，且精氨酸衍生物對分子自組裝的貢獻(xiàn)往往優(yōu)于賴氨酸衍生物。（2）陽離子氨基酸側(cè)鏈長度與抗菌活性及細(xì)胞毒性密切相關(guān)。（3）陽離子氨基酸側(cè)鏈長度是影響抗菌譜變化的直接因素，而較強(qiáng)的自組裝趨勢會降低抗菌活性并改變抗菌譜。（4）納米纖維含量或自組裝強(qiáng)度與誘捕功能顯著相關(guān)。（5）自組裝強(qiáng)度也是影響抗菌活性和細(xì)胞毒性關(guān)鍵因素。本研究提出了“自組裝閾值”的概念，即低于自組裝閾值，抗菌活性增強(qiáng)，細(xì)胞毒性降低;而超過自組裝閾值，抗菌活性降低，細(xì)胞毒性增加。這與傳統(tǒng)觀點形成了鮮明對照，傳統(tǒng)觀點只籠統(tǒng)認(rèn)為自組裝的影響是有益的或有害的。

本研究突破了抗菌肽在胃腸道中作用模式受限的理論壁壘與核心技術(shù)，提升了動物健康保障能力，這一成果對飼用抗菌肽研發(fā)應(yīng)用具有重要科學(xué)意義與產(chǎn)業(yè)價值。

據(jù)悉，于偉康在導(dǎo)師單安山教授悉心指導(dǎo)下，碩-博期間專攻自組裝抗酶解型飼用小分子肽的研發(fā)與利用方向，不斷取得可喜進(jìn)展，以第一作者發(fā)表于Science Advances (中科院一區(qū)Top，IF=12.5)、Advanced Fiber Materials (中科院一區(qū)Top，IF=21.3)、Materials Today Bio (中科院一區(qū)Top，IF=10.2)、ACS Applied Materials & Interfaces (中科院二區(qū)Top，IF=10.383)、Journal of Medicinal Chemistry (中科院一區(qū)Top，IF=8.039)等高水平期刊。他還獲得了中國科協(xié)青年托舉人才-博士生專項支持。期望他再接再厲，多創(chuàng)佳績，為學(xué)校雙一流學(xué)科建設(shè)與發(fā)展多做貢獻(xiàn)。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adx0153

（供稿/動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院）

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