在西方世界，藥物性肝損傷(DILI)是導致急性肝衰竭(ALF)和肝移植的主要原因，它已成為一個重大的公共衛(wèi)生問題，全世界每10萬人中就有19人受到影響。重要的是，撲熱息痛，也被稱為對乙酰氨基酚或APAP，是美國ALF的主要原因(46%)，占英國和歐洲病例的40%至70%。在美國，APAP每年導致500例DILI死亡，100,000個美國中毒中心電話，50,000個急診室就診和10,000個住院治療。

目前,n -乙酰半胱氨酸是一種活性氧(ROS)的清除劑，是唯一被批準的治療APAP過量肝毒性的藥物,然而，由于n -乙酰半胱氨酸的治療窗口窄，疾病進展快，治療效果仍然有限。對于晚期患者，肝移植是改善生存結果的唯一途徑。因此，這一領域需要新的治療方法。

真核生物中，蛋白質(zhì)類泛素化是一種重要的泛素樣翻譯后修飾(PTM)。迄今為止，類化修飾已被廣泛用于將保守的神經(jīng)元前體細胞表達的發(fā)育下調(diào)蛋白8 (NEDD8)標記到底物上，以調(diào)節(jié)活性和細胞定位。cullin-RING E3泛素連接酶(CRLs)是第一個已知的neddyation靶點。

該蛋白家族有一個保守的NEDD8修飾位點，需要NEDD8共價連接來誘導結構的構象變化，從而激活泛素與底物的連接。一些研究發(fā)現(xiàn)，crl在形態(tài)、運輸、功能和線粒體降解的調(diào)控中發(fā)揮積極作用，泛素化蛋白系統(tǒng)主要參與線粒體室外膜的降解。事實上，選擇性抑制CRL3可保護小鼠免受APAP誘導的肝損傷。

MLN4924(也稱為pevonedistat)是nedd8活化酶(NAE-1)催化亞基的小分子抑制劑，阻斷整個類化修飾并使所有crl失活，阻斷線粒體功能類化修飾后的結果似乎因細胞類型而異。一些研究指出，MLN4924在多種惡性細胞中誘導氧化應激并促進自噬，而本研究和其他研究小組已經(jīng)證明，該抑制劑可阻斷非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)中的ROS，或抑制腫瘤前肝細胞中基礎而非最大的氧化磷酸化。

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101653

近日，來自西班牙巴斯克研究與技術聯(lián)盟肝病實驗室的研究者們在Cell Rep Med雜志上發(fā)表了題為“Neddylation inhibition prevents acetaminophen-induced liver damage by enhancing the anabolic cardiolipin pathway”的文章，該研究表明藥物性肝損傷(DILI)期間，類化修飾顯著富集，影響線粒體功能障礙，MLN4924是一種nedd8活化酶(NAE-1)抑制劑，通過穩(wěn)定TAM41和線粒體恢復來促進肝臟再生，從而減少壞死。

藥物性肝損傷(DILI)是西方國家急性肝衰竭(ALF)和肝移植的重要原因，對乙酰氨基酚(APAP)過量是DILI的主要誘因，導致肝細胞壞死死亡。在這里，研究者發(fā)現(xiàn)，在APAP誘導的肝損傷(AILI)患者和過量使用APAP治療的小鼠的肝活檢中，類化修飾(一種參與線粒體功能的重要翻譯后修飾)上調(diào)。MLN4924是神經(jīng)元前體細胞表達的發(fā)育下調(diào)蛋白8 (NEDD8)-激活酶(NAE-1)的抑制劑，可改善AILI的壞死并促進肝臟再生。

與健康組(N = 4)相比，AILI患者 (N = 12)的肝臟免疫組織化學染色和各自的NEDD8定量

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101653  

為了了解泛素化是如何干擾AILI的，研究者在APAP過量和不加MLN4924的情況下，研究了全身生物素化的NEDD8 (bioNEDD8)和泛素化(bioUB)轉(zhuǎn)基因小鼠。胞苷二磷酸二?；视?CDP-DAG)合成酶TAM41，負責產(chǎn)生線粒體活性所必需的心磷脂，被發(fā)現(xiàn)在AILI下被調(diào)節(jié)，并通過抑制類化修飾恢復其水平。了解AILI中泛素樣串擾對于開發(fā)有前景的靶向抑制劑治療DILI至關重要。

MLN4924是一種nedd8活化酶(NAE-1)抑制劑，通過穩(wěn)定TAM41和線粒體恢復來促進肝臟再生，從而減少壞死

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101653

綜上所述，在患者和臨床前動物模型中，類化修飾在AILI中被過度代表，并通過TAM41的PTM和其他蛋白質(zhì)損害線粒體活性，調(diào)節(jié)心磷脂水平。MLN4924的藥物干預通過維持線粒體功能和促進再生過程來改善肝損傷?？偟膩碚f，本研究數(shù)據(jù)表明，通過阻斷類化修飾來防止TAM41降解可恢復AILI中的線粒體活性并阻止肝損傷。(生物谷 Bioon.com）

參考文獻：

Claùdia Gil-Pitarch et al. Neddylation inhibition prevents acetaminophen-induced liver damage by enhancing the anabolic cardiolipin pathway. Cell Rep Med. 2024 Jul 16;5(7):101653. doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101653.

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網(wǎng)址: Cell Rep Med：類泛素化抑制通過增強合成代謝心磷脂途徑防止對乙酰氨基酚誘導的肝損傷 http://m.gysdgmq.cn/newsview1360437.html