腫瘤微環(huán)境（TME）的“敵意”嚴重影響了實體瘤免疫療法的療效。腫瘤微環(huán)境是一個復雜多變的環(huán)境，腫瘤細胞經(jīng)常進行代謝重編程，以支持其在此微環(huán)境中的生長、存活和增殖。腫瘤微環(huán)境特異性代謝組成在推動癌癥發(fā)展的同時，也造成了腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性質(zhì)和代謝障礙。近年來，人們利用TME的特異性代謝設計出了精確靶向腫瘤的治療抗體。

pH選擇性抗體藥物

由于糖酵解、缺氧和血液灌注不足，酸中毒是TME的一個特征。利用這一特點，研究人員設計出了具有pH選擇性的精準腫瘤靶向抗體，這種抗體在血液中沒有活性，但在癌癥中遇到酸性環(huán)境時會變得活躍。

doi: 10.1080/19420862.2019.1682866

doi: 10.1073/pnas.2020606118

doi: 10.1080/19420862.2021.2024642

酸堿度差也被用作釋放治療載荷的開關(guān)，如ADC的情況。

doi: 10.1002/mabi.202100299

蛋白水解反應抗體藥物

TME中的蛋白水解失調(diào)（特異性或升高）已被認為是癌癥的另一個重要特征。

利用TME的獨特特性，科學家們設計出了蛋白酶激活的T細胞銜接器抗體，以實現(xiàn)特定部位可控的藥物輸送。它們的活性是通過抗體融合帶有腫瘤蛋白酶可清除連接體及掩蔽肽來實現(xiàn)的，并通過在TME中去除掩蔽肽來恢復。CytomX、羅氏、Amunix、Janux、Harpoon等公司都在研究這類抗體。

doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-2483

此外，Revitope公司的PrecisionGATE和Takeda公司的COBRA是利用分離的無活性構(gòu)建體設計精準免疫療法平臺，可利用蛋白水解特性更好地控制免疫激活。這些構(gòu)建體在TME中被蛋白水解后，會重新排列并成為完整有活性的T細胞銜接器。

doi: 10.1080/19420862.2020.1792130

與此同時，中外制藥的PAC-Ig平臺也利用了疾病特異性蛋白酶介導的裂解，設計了TME靶向VHH釋放，以實現(xiàn)特定位點的抗原結(jié)合。

doi: 10.1038/s41587-019-0404-8

腫瘤微環(huán)境響應型精確治療抗體是癌癥研究中一個令人興奮且發(fā)展迅速的領(lǐng)域。它們在提高癌癥治療的精確性和有效性方面大有可為，并為未來精確且個性化的醫(yī)療提供了一條充滿希望的途徑，可能為癌癥患者帶來更好的治療效果。

了解腫瘤微環(huán)境的具體代謝特征對于開發(fā)既能利用癌細胞代謝弱點又能保護正常細胞的靶向療法至關(guān)重要。

在DETAIBIO，我們深知根據(jù)靶點特征定制抗體發(fā)現(xiàn)和藥物設計策略的重要性，我們采用最先進的單B抗體發(fā)現(xiàn)方法，致力于找到具有理想特性的候選抗體，以滿足具有挑戰(zhàn)性但又迫切的醫(yī)療需求。

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關(guān)鍵詞:

免疫療法,響應型,TME,抗體,腫瘤,環(huán)境,癌癥,藥物,代謝

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