近年來結腸電刺激的研究引起了廣泛關注, 其在胃腸功能紊亂性疾病方面的應用前景十分可觀. 本文就結腸電刺激的分類和作用機制以及臨床應用的研究成果進行綜述.

關鍵詞: 結腸電刺激; 胃腸功能紊亂; 機制

核心提示: 近年來結腸電刺激的研究引起了廣泛關注, 其在胃腸功能紊亂性疾病方面的應用前景十分可觀. 本文就結腸電刺激的分類和作用機制以及臨床應用的研究成果進行綜述.

引文著錄: 郭曉娟, 姚樹坤. 結腸電刺激的研究進展. 世界華人消化雜志 2014; 22(6): 795-800

Advances in research of colonic electrical stimulation

Xiao-Juan Guo, Shu-Kun Yao

Xiao-Juan Guo, Shu-Kun Yao, Department of Gastroenterology, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China

Supported by: the National Natural Science Foundation of China, No. 81070299

Correspondence to: Shu-Kun Yao, Professor, Department of Gastroenterology, China-Japan Friendship Hospital, 2 Yinghua East Road, Chaoyang District, Beijing 100029, China.

Received: September 24, 2013
Revised: December 26, 2013
Accepted: January 8, 2014
Published online: February 28, 2014

0 引言

近年來, 關于電刺激治療消化系功能障礙性疾病的研究取得了很大進展. 已有學者在消化系的不同部位嘗試了多種電刺激方法, 取得了許多可喜成果, 應用前景非常可觀[1-5]. 其基本原理是在胃腸道埋置電極, 應用導線與體外或埋置在體內(nèi)的脈沖發(fā)生器連接, 通過發(fā)送脈沖信號, 調(diào)節(jié)胃腸道功能. 與傳統(tǒng)手術相比, 該方法具有不改變胃腸道正常解剖結構, 手術風險小, 術后并發(fā)癥少等優(yōu)點[6-8]. 目前大多數(shù)研究集中在胃電刺激[9,10]. 如正向性胃電刺激可以加速胃排空, 治療胃輕癱[11]; 逆行性胃電刺激可以延緩胃排空, 增加胃容受性及順應性, 應用于肥胖的治療[12]. 近年來, 結腸電刺激也逐漸引起學者的關注[13]. 本文就結腸電刺激的研究做一綜述.

1 結腸電活動

結腸電活動主要由慢波和快波組成. 慢波又稱起搏電位(pacesetter potentials, PPs). 快波又稱動作電位(action potentials, APs). 研究認為胃腸道慢波來源于Cajal間質(zhì)細胞(interstitial cell of Cajal, ICC)[14]. ICCs是介于腸神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌細胞之間的一類特殊的間質(zhì)細胞, 廣泛分布在胃腸道的肌層和神經(jīng)叢. 在平滑肌層, ICCs可以產(chǎn)生自發(fā)性起搏活動, 起搏和調(diào)節(jié)結腸慢波, 進而影響平滑肌的收縮運動[15], 故又被稱為胃腸道的起搏細胞. ICCs產(chǎn)生PPs, 通過電信號傳播至平滑肌細胞, 通過電機械耦聯(lián)方式參與結腸的多種運動形式. 同時ICC對腸神經(jīng)信號傳遞到平滑肌起到重要的中介作用, 被稱為是神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控胃腸肌活動的中介, Shafik等[16,17]將黏膜記錄電極放置在回腸末端、盲腸、升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸部位, 記錄包括頻率、電流、電壓在內(nèi)的PPs及APs電活動, 通過觀察波形變化來推測結腸可能存在的起搏部位. 結果表明, 結腸至少存在4個起搏點, 并推測其部位分別在回腸盲腸交界處、盲腸結腸交界處、橫結腸中點、降結腸乙狀結腸交界處. 隨后, 該課題組進一步在健康人及結腸無力患者中, 選取上述4個起搏點位置各放置1對黏膜電極及2-3對記錄電極, 采取刺激參數(shù)為波幅5 mA、波寬200 ms、比自發(fā)PPs高15%的頻率進行刺激. 結果發(fā)現(xiàn), 健康對照組的遠側記錄電極記錄到自發(fā)PPs的頻率、波幅及速度在刺激后均較刺激前增加. 結腸無力組在接受電刺激之后, 也可以誘發(fā)出PPs[18]. 由此可見, 外源性電流可以影響起搏點的自發(fā)性電活動, 進而影響胃腸道的功能. 還有學者提出[19]腸腔內(nèi)容物的推進運動很大程度上依賴于近端結腸的運動功能. Aellen等[20]實驗也得出相似的結論. 在結腸的不同部位, 對電刺激反應較理想的是盲腸電刺激. 同時, 結腸電活動還受神經(jīng)系統(tǒng)和體液因素的調(diào)節(jié).

2 結腸電刺激方法

根據(jù)使用電極的數(shù)目不同, 結腸電刺激分為(1)單導刺激: 即應用一對電極進行刺激; 大鼠單導結腸電刺激可以誘發(fā)結腸移行性復合運動(colonic migrating motor complexes, CMMCs), CMMCs會以刺激部位為中心, 向兩邊擴散[21]. 實驗顯示[22], 一對電極刺激結腸壁只能導致局部的結腸收縮, 該收縮運動不能向鄰近結腸傳播. 但也有實驗證明單導刺激可以加快結腸運動, 加速結腸排空[23,24]; (2)多導刺激: 應用兩對或多對電極進行刺激. 多導刺激可以導致結腸傳輸加快[25-27], 但由于需要在腸壁放置多對電極, 對結腸損傷較大.

根據(jù)電極植入位置的不同分為: (1)漿膜電極[25,26]: 通過手術將電極埋置在結腸漿膜面, 一般達到肌層, 但不穿透黏膜層; (2)黏膜電極[16,18]: 電極植于結腸黏膜表面, 可以借助內(nèi)鏡或插管放置, 無需手術, 損傷較小, 但電極與黏膜難以長期接觸, 不適于長期應用.

根據(jù)電刺激的參數(shù)不同, 可以分為3類: (1)長波寬電刺激[23-25]: 脈沖寬度以ms為單位, 一般采用10 ms以上的波寬, 10-600 ms不等, 如參數(shù)為波寬200 ms, 頻率50 Hz, 電流10 mA; (2)短波寬電刺激[26,27]: 脈沖寬度1 ms以下的刺激, 也有學者把5 ms以下的波寬也歸為短波刺激, 如參數(shù)為波寬1 ms, 電流15 mA, 頻率120 Hz; (3)串脈沖電刺激[24,28]: 由重復的短脈沖串組成, 頻率在5-100 Hz之間的高頻短脈沖間斷發(fā)放(數(shù)秒開/數(shù)秒關), 如波寬4 ms, 電流10 mA, 頻率40 Hz, 2 s 開、3 s關.

3 結腸電刺激對腸運動功能的影響

3.1 長波寬電刺激

在一個納入24例腸無力患者及8例健康人對照的實驗中, 應用放置在直腸與乙狀結腸交界處的一對黏膜電極刺激腸腔, 發(fā)現(xiàn)應用波寬200 ms、波幅5 mA, 高于直腸PPs 15%頻率的參數(shù)刺激后, 可以增加健康人PPs的波幅、頻率及速度. 同時發(fā)現(xiàn)電刺激同樣可以誘發(fā)直腸無力患者的直腸產(chǎn)生PPs[29]. Sanmiguel等[25]通過地芬諾酯/阿托品和阿洛司瓊在9只犬建立結腸慢傳輸模型, 在遠端結腸放置四對漿膜電極, 給予波寬10 ms, 電壓8-10 V, 頻率50 Hz的參數(shù)進行刺激, 結果發(fā)現(xiàn), 電刺激可以導致持續(xù)的結腸收縮, 加速腸腔內(nèi)容物的排空. 在9例腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)患者的結腸與乙狀結腸交界處的黏膜放置一對電極, 給予波寬150 ms、波幅6 mA、高于PPs 25%的頻率的電刺激, 每日刺激2-3次, 6 mo后發(fā)現(xiàn), 7例患者腹痛、腹脹癥狀消失, 排便正常[23]. 但也有實驗報道[24]在大鼠距盲腸結腸交界處1 cm的結腸埋置一對漿膜電極, 行長波寬長時程脈沖電刺激, 給予波寬200 ms, 波幅10 mA, 頻率20 cpm的刺激參數(shù), 與非刺激組比相比, 在結腸傳輸時間上的差異無統(tǒng)計學意義.

3.2 短波寬電刺激

有學者報道[26]在豬降結腸植入9個漿膜電極后, 固定刺激頻率和刺激時間, 在波寬不變的情況下, 隨波幅的增加(9-15 mA), 可以觀察到腸腔內(nèi)壓力及腸壁的順應性也增加. 但是, 30 mA的波幅與15 mA波幅引起的腸內(nèi)壓相似, 并沒有使腸腔內(nèi)壓進一步增大. 同樣, 在波幅不變的情況下, 隨波寬的增加(0.03-3 ms), 可見收縮的潛伏期縮短, 收縮加快, 腸腔內(nèi)壓力增加. 通過連續(xù)刺激相鄰結腸段, 可以使近端結腸團塊以1 mm/s的傳播速度向遠端傳輸. 實驗得出, 推進腸腔內(nèi)容物運動的理想電刺激參數(shù)組合為15 mA, 3 ms, 10 Hz. Vaucher等[27]在12只豬盲腸放置漿膜電極, 給予為期6 d波寬1 ms, 頻率120 Hz, 電壓10 V的慢性刺激, 通過不透X線鋇條檢測結腸平均傳輸, 結果發(fā)現(xiàn), 與對照組相比, 刺激組可以明顯縮短鋇條排出時間.

3.3 串脈沖電刺激

Amaris等[28]等在距犬肛門口15 cm處的降結腸依次放置4對漿膜電極, 給予波寬10 ms, 電壓20 V, 頻率50 Hz距形串脈沖刺激, 可以觀察到連續(xù)串脈沖電刺激顯著促進了麻醉狀態(tài)下犬的結腸內(nèi)容物的傳輸運動. 同樣麻醉狀態(tài)下[30], 3對起搏電極植入6只豬盲腸漿膜層, 給予波寬1 ms, 電壓10 V, 波幅7-15 mA, 頻率120 Hz串脈沖進行盲腸收縮實驗. 結果發(fā)現(xiàn)電刺激后盲腸壁縮短30%, 同時檢測腸腔內(nèi)壓力增加75%. 得出電刺激可以誘導盲腸的收縮和腸內(nèi)容物的運動. 李文波等[24]在大鼠距盲腸結腸交界處1 cm的結腸漿膜層埋置一對電極, 使用參數(shù)為波寬4 ms、頻率40 Hz、波幅10 mA、2 s開、3 s關的串脈沖刺激90 min, 觀察對大鼠結腸傳輸?shù)挠绊? 結果發(fā)現(xiàn)結腸串脈沖電刺激可以促進大鼠結腸傳輸. Sallam等[31]在犬升結腸埋置一對漿膜電極, 給予參數(shù)為波寬6 ms、頻率40 Hz、波幅6 mA、2 s開、3 s關的串脈沖刺激6 h, 也得出相似的結論.

4 結腸電刺激機制探討

結腸電刺激影響結腸運動功能的機制尚未完全闡明. 目前研究主要集中在對腸神經(jīng)系統(tǒng)的影響方面[32-36]. 腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)放信號給環(huán)肌和縱肌, 環(huán)肌和縱肌協(xié)調(diào)的收縮和舒張是腸運動的基礎. 腸神經(jīng)系統(tǒng)中含有膽堿能神經(jīng)纖維, 電刺激可活化膽堿能神經(jīng)纖維, 導致腸神經(jīng)釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(acetylcholine, Ach), Ach可激活平滑肌上的M膽堿受體或節(jié)細胞上的N膽堿受體, 引起胃腸肌興奮. 有學者報道[25]通過地芬諾酯/阿托品和阿洛司瓊建立慢傳輸模型后, 在靜脈注射阿托品之前和之后分別進行結腸電刺激, 結果發(fā)現(xiàn)電刺激導致結腸的收縮可以被阿托品阻斷. 無論0.03 ms波寬, 還是0.3 ms波寬電刺激, 阿托品均可以完全拮抗電刺激導致的收縮效應, 可見波寬0.03-0.3 ms的電刺激導致的肌肉收縮是由膽堿能神經(jīng)興奮引起的. 此外阿托品還可以部分拮抗波寬3 ms、30 ms的收縮效應[37]. 也有研究顯示[29], 波寬10 ms以下的脈沖導致的肌肉收縮都是由膽堿能神經(jīng)的興奮引起的. 還有研究表明[25]腸肌細胞的興奮需要波寬>10 ms以上的脈沖, 而興奮神經(jīng)需要的波寬<1 ms. 相對于頻率3 Hz電刺激, 頻率為0.3 Hz的電刺激對Ach釋放的影響較大. 隨著刺激頻率從1-10 Hz的增加, 乙酰膽堿的釋放反而減少. 研究顯示, 刺激頻率的增加可能導致抑制性神經(jīng)的興奮, 進而抑制乙酰膽堿的釋放和肌肉的收縮.

除了膽堿能神經(jīng)支配胃腸道平滑肌, 胃腸道的運動活動還受抑制性神經(jīng)釋放的NO介導的傳輸信號調(diào)節(jié)[38,39]. 研究表明[40], 利用阿托品和NO合酶抑制劑N-硝基-L-精氨酸對電刺激進行干預, 結果發(fā)現(xiàn), 短波串脈沖結腸電刺激促進結腸傳輸?shù)淖饔弥饕ㄟ^氮能神經(jīng)通路而非膽堿能神經(jīng)通路介導. 除了膽堿能神經(jīng)及氮能神經(jīng), 其他的神經(jīng)遞質(zhì)如γ-氨基丁酸、舒血管腸肽, 含P物質(zhì)的肽能神經(jīng)也參與結腸的運動[41,42]. 電刺激時這些因素是否共同參與以及如何相互作用導致結腸運動, 仍需進一步深入研究.

5 結腸電刺激臨床應用

結腸電刺激可以產(chǎn)生腸慢波, 誘導結腸收縮, 加強結腸推進, 促進結腸傳輸, 可用于胃腸道功能障礙性疾病如慢傳輸型便秘、結腸無力及假性腸梗阻等的治療[18-20,43]. 研究表明結腸電刺激在IBS中可以糾正紊亂的腸節(jié)律, 使結腸慢波活動趨于正常化, 緩解腹痛、腹脹等癥狀, 應用于IBS的治療[23]. Sallam等[44]研究表明, 結腸電刺激還可以延緩固體胃排空, 減緩小腸收縮, 減少小腸吸收, 可應用于肥胖的治療.

6 結腸電刺激安全性

早期報道顯示應用波幅20-50 mA, 波寬10-50 ms電脈沖刺激腸壁可能導致電極局部組織過熱或電損傷[45]. 還有學者報道應用短波高頻(120 Hz、1 ms)電刺激后, 組織學檢查發(fā)現(xiàn)電極附近組織呈現(xiàn)輕微慢性炎性改變, 組織損傷較小[27]. 盡管Sanmiguel等[25]證明, 電極的局部組織與正常組織比較未見明顯異常. 仍需進一步觀察結腸電刺激長期安全性, 為將來臨床上永久植入提供更多依據(jù).

7 結論

結腸電刺激為胃腸功能障礙性疾病的治療提供了一條有價值的新思路. 治療胃腸功能障礙, 除了藥物和手術, 還可以選擇電刺激. 就目前研究而言, 盡管大量動物實驗已經(jīng)證明結腸電刺激可以調(diào)節(jié)結腸運動, 但機制尚不明確. 對機制的深入研究有助于刺激方法的改進, 目前除了神經(jīng)電刺激器以外, 大多數(shù)研究選擇的參數(shù)消耗能量較大, 只能由體外刺激器供電, 給長期植入帶來一定困難. 而植入式神經(jīng)電刺激器波寬較短, 通常在1 ms左右, 雖然短波寬可以興奮膽堿能神經(jīng)及氮能神經(jīng), 加速結腸傳輸, 但并不適用于所有結腸傳輸障礙性疾病, 研究表明, 慢傳輸便秘存在腸神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或機能障礙[46]. 這種情況下, 就必須選擇針對肌細胞的較寬波寬的刺激參數(shù)輔助加速結腸傳輸. 另外, 隨著對胃電刺激研究的深入, 越來越多的實驗證明由于內(nèi)臟敏感性存在差異, 個體對胃電刺激的反應不同. 個體化參數(shù)在刺激過程中起到重要作用[47-49]. 因此單純針對于神經(jīng)系統(tǒng)的刺激器并不是理想的植入裝置. 這就需要我們尋找新的刺激模式[50], 不僅降低能量消耗, 保證刺激效果, 同時還能減小對電極植入局部組織的損傷. 隨著研究的深入, 低能耗的參數(shù)可以由電池供電, 使永久植入成為可能. 另外可以看到, 目前的研究還是動物實驗為主, 臨床實驗較少. 同時大多數(shù)研究以急性刺激和短期刺激為主, 如果長期刺激, 會不會導致結腸肌肉疲勞以及導致機體對刺激參數(shù)敏感性下降, 仍需進一步研究.

評論

背景資料

關于電刺激治療胃腸功能障礙性疾病的研究取得了很大進展. 本文就近年來結腸電刺激的研究做一綜述.

同行評議者

曾柱, 教授, 貴陽醫(yī)學院基礎醫(yī)學院生物技術教研室

研發(fā)前沿

結腸電刺激對腸運動功能的影響及其機制是目前研究的熱點. 多以急性實驗為主, 長期應用有待繼續(xù)研究.

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關于電刺激治療胃腸功能障礙性疾病的研究取得了很大進展.學者在消化系的不同部位嘗試了多種電刺激方法, 取得了許多可喜成果.

創(chuàng)新盤點

目前關于胃腸電刺激的研究主要集中在胃電刺激, 而結腸電刺激在近年來才逐漸引起人們的關注, 本文就近年來結腸電刺激的研究做一綜述.

同行評價

本文對結腸電刺激的研究進展做了系統(tǒng)回顧, 該文引用文獻正確, 反映了該領域的最新進展.

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